Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Показания к применению препаратов на основе моноклональных антител — список, цена и отзывы

Патогенез РА сложен и не до конца изучен: известно, что провоцирующими факторами в развитии заболевания являются активация и пролиферация иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов), выделение циотокинов, факторов роста, а также синтез аутоантител (например, антицитруллиновых антител) и формирование иммунных комплексов (ревматоидного фактора).

Для лечения РА используется широкий спектр препаратов, обладающих симптоматическим эффектом либо влияющих на отдельные звенья патогенеза заболевания (болезнь-модифицирующая терапия). Раннее начало и продолжительность базисной терапии относят к благоприятным признакам прогноза при РА.

Рациональное применение этих препаратов на ранних этапах болезни существенно улучшает непосредственный, отдаленный функциональный и даже жизненный прогноз, однако во многих случаях их использование не позволяет контролировать прогрессирование заболевания, развитие угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.

За последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), так называемых «биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза.

До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА рассматривались главным образом с точки зрения дефектов Т-клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных» цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли-a (ФНО-α), a также интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-6).

Однако имеются данные о том, что приблизительно четверть пациентов с РА не отвечают на терапию ингибиторами ФНО-a. Часть больных чаще после 5–6 инъекций, а иногда и в более поздние сроки терапии инфликсимабом не отмечают дальнейшего клинического улучшения (эффект «ускользания»).

Но, как известно, РА весьма гетерогенное с точки зрения патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО-α является хотя важнейшим, но далеко не единственным механизмом воспаления и тканевой деструкции при РА.

До недавнего времени считалось, что антителопродуцирующие В-клетки играют вторичную роль при РА, вырабатывая IgM, IgG, IgA ревматоидного фактора (РФ). Сегодня несомненна роль В-клеток как антигенпрезентирующих клеток.

Ревматоидный артрит

Дифференцированно захватывая антиген с помощью иммуноглобулина на клеточной поверхности, В-клетка представляет его Т-лимфоциту. В-клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а активированные В-клетки экспрессируют ко-стимуляторные молекулы (В7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т-клеток.

Обсуждается и эффекторная роль В-клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза «провоспалительных» цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1 и лимфотоксин), а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В-лимфоциты.

Довольно новым методом лечения РА считают применение анти-B-клеточных препаратов — а именно единственного зарегистрированного на сегодняшний день препарата этой группы — ритуксимаба. Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов — CD20.

CD20 — клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В-лимфоцитов, не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре-В и плазматических клетках. Поэтому удаление CD20 В-лимфоцитов не нарушает В-клеточный иммунный ответ.

Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В-лимфоцитов за счет комбинации нескольких механизмов — комплементзависимая клеточная цитотоксичность, антителозависимая клеточная цитотоксичность и индукция апоптоза В-клеток.

Официальное показание для ритуксимаба — это активный РА у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-a).

Настоящее исследование посвящено применению этого препарата в рамках создания национального регистра Республики Татарстан.

Материалы и методы

В исследование были включены шесть пациентов, диагноз РА у которых был подтвержден по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) 1987 года. Характеристика больных представлена в таблице.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Все пациенты получали базисную терапию РА: метотрексат в дозе 7,5–10 мг в неделю; трое пациентов, кроме того, получали 7,5–10 мг глюкокортикостероидов в сутки. Все пациенты также получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в адекватных суточных дозах.

Тем не менее, на фоне проводимой терапии отмечалась стабильно высокая активность заболевания. Одна пациентка получала инфузии инфликсимаба, которые тоже не имели эффекта — после седьмой инфузии был отмечен «эффект ускользания».

У всех больных были внесуставные проявления (ревматоидные узелки — 1, полинейропатия — 2, сухой кератоконьюктивит — 1, похудание и субфебрилитет — 4, синдром Рейно — у 1 пациента).

Ритуксимаб вводили дважды с интервалом в две недели: по 1000 мг в 500 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 6 ч. Лечение проводили по стандартной схеме.

Оценка клинических и лабораторных показателей лечебного эффекта проводилась до начала введения ритуксимаба, перед вторым введением препарата и через 8, 16, 24 и 48 недель после первой инфузии.

Эффективность лечения оценивали по клиническим критериям АКР и индексу активности болезни DAS 28 (EULAR).

Результаты

Все 6 пациентов, включенные в регистр, получили 2 инфузии ритуксимаба и наблюдались в течение 24–48 недель.

Положительный эффект терапии ритуксимабом был отмечен у всех пациентов. К 8-й неделе лечения наступало достоверное улучшение, достигавшее максимума к 16-й неделе. Отмечалось уменьшение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ, мм), длительности утренней скованности, числа болезненных и припухших суставов, снижалась потребность в НПВП вплоть до полной отмены (р

И. Г. Салихов, доктор медицинских наук, профессор Л. И. Мясоутова М. Ю. Бадеева Э. Р. Кириллова, кандидат медицинских наук С. А. Лапшина, кандидат медицинских наук Р. Д. Абдракипов КГМУ, Казань

Материалы и методы

Результаты

Сегодня они стали необходимым реагентом в биологических лабораториях. Продажи препаратов, в которых встречаются моноклональные антитела, направленные на терапию тяжелейших заболеваний (псориаз, рак, артрит, склероз), имеют многомиллиардный оборот.

Они вырабатываются иммунными клетками, происходящими от одной предшественницы, принадлежащими к одному клону. Это явление наблюдается при выращивании В-лимфоцитов в культуре. Такие антитела могут вырабатываться против почти любого природного антигена (к примеру, бороться с чужеродным белком и полисахаридами), который они будут специфически связывать.

Далее они используются для обнаружения этого вещества или его очистки. Моноклоны широко применяются в биохимии, молекулярной биологии, медицине. Производить антитела нелегко, что напрямую влияет на их стоимость.

Этот процесс начинается с иммунизации животных, как правило, мышей. Для этого вводят специфический антиген, который синтезирует антитела против него. Затем у мыши удаляется селезенка и гомогенизируется для получения суспензии клеток.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Благодаря слиянию образуются гибриды опухолевых и нормальных клеток (гибридомы), непрерывно растущие и способные производить смесь антител заданной специфичности. Следующий шаг после получения гибридом — клонирование и отбор.

В каждую лунку специального планшета помещают около 10 слитых клеток и культивируют их, проверяя на выработку специфических иммуноглобулинов. Гибридомы из лунок, содержащих нужные идентичные антитела (парапротеины), клонируют и вновь проверяют. Так делают 1-2 раза.

В результате получают клетки, способные производить собственные иммуноглобулины только одной нужной уникальной специфичности. Далее клоны можно заморозить и сохранять. Или же культивировать, накапливать, привить мышам, где они также будут расти.

Важно отметить, что полученный с помощью гибридомы клеточный клон является мышиным иммуноглобулином, который при попадании в организм человека вызовет реакцию отторжения. Выход нашли благодаря рекомбинантным технологиям.

Взяв фрагмент мышиного моноклона, соединили его с фрагментом человеческого иммуноглобулина. В результате были получены гибридомы, получившие название химерных, которые были уже более близкими для человека, но все равно провоцировали иммунные реакции организма, отличающиеся от требуемых.

Следующий шаг был сделан благодаря генной инженерии и связан с созданием, так называемых гуманизированных антител, на 90% гомологичных человеческому иммуноглобулину. От первоначального гибридомного мышиного моноклона осталась лишь маленькая часть от слияния клеток, которые отвечают за специфическое связывание. Они и используются в клинических испытаниях.

Применение

Моноклоны успешно вытесняют иммунные сыворотки. Гибридомы создали удивительные возможности в аналитике: их применяют как «микроскоп» с необычайно высоким разрешением. С их помощью можно обнаружить уникальные антигены, характерные для раковых клеток конкретных тканей, получить к ним моноклоны определенной специфичности и использовать для диагностики и типирования новообразований.

О статье

Показания к применению препаратов на основе моноклональных антител — список, цена и отзывы

Использование моноклональных антител разрешено при различных проблемах с суставами.

Моноклональные антитела применяют в случае:

  • обнаружения определенного вида ткани;
  • разрушения дефектных клеток;
  • подавления выработки С-реактивного белка;
  • лучшего определения иммунной системой чужеродных антигенов;
  • в качестве диагностических сывороток.
ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Ревматоидный артрит последствия — Суставы

К болезням, при которых показано применение этих препаратов относят не только ревматоидный артрит, но и другие аутоиммунные заболевания, например:

  • псориаз;
  • рассеянный склероз;
  • системная красная волчанка;
  • эритродермия.

Несмотря на широту применения и положительные эффекты этих веществ, в человека может возникнуть масса побочных воздействий, например отрицательное воздействие на иммунитет. У больных тяжело протекают инфекционные заболевания. В первую очередь они опасны если есть сепсис, туберкулез или ВИЧ-инфекция.

Ревматоидный фактор — что это такое и почему повышен?

Моноклональные антитела — специфические белки, разработанные в лабораторных условиях и способные связываться с антигенами больных клеток. Название они получили в связи с тем, что каждая линия направлена против борьбы с определенным заболеванием и создавалась с одной материнской единицы.

С помощью моноклональных антител больные ткани организма «засвечиваются» для иммунной системы, которая их уничтожает или наоборот, становятся для нее невидимыми. Эти белки соединяются с рецепторами на мембранах В-лимфоцитов связывают их и предотвращают выработку иммунных комплексов. Таким образом, аутоиммунный процесс в суставах останавливается

Моноклональные антитела: что это за препараты

Среди множества разновидностей воспалительных заболеваний суставов намного чаще встречается такое заболевание как ревматоидный артрит, являющееся хроническим системным заболеванием, во время развития которого развивается иммунновоспалительный процесс, обычно поражающий ткани суставов.

Медицинские исследования не стоят на месте и продолжают находить новые препараты для лечения больных артритом, ибо по статистике заболеваемость растет ежегодно. Новейшим препаратом для лечения ревматоидного артрита считаются моноклональные антитела.

Ревматоидный артрит проявляется часто у людей достигающих возраста 35-40 лет, при этом  женщины подвержены более высокому риску заболеваемости, почти в 3 раза чаще, чем мужское население.

Чем вызвано это заболевание наукой до конца не выяснено, но доподлинно известно, что в основе развития заболевания лежит нарушение правильной работы иммунной системы организма. Предшествуют этому такие заболевания как ангина, грипп, переохлаждение и др.

Поэтому, разработка новейших препаратов для лечения должна строиться именно на укреплении и поддержании иммунной системы организма. Моноклональные антитела являются составляющей для препаратов, назначаемых при лечении ревматоидного артрита.

Наиболее характерными симптомами заболевания является утренняя скованность в суставах. Также характерно симметричное поражение суставов. В дальнейшем при развитии болезни возможно разрушение сустава, потеря его функциональности и появлением болевого синдрома при подвижности.

На настоящий момент времени нет таких лекарственных препаратов, которые бы полностью излечивали человека от такого тяжелого и часто прогрессирующего заболевания как ревматоидный артрит. Но систематически проводимая терапия позволяет подавить заболевание и остановить ее прогрессирование.

Изначально для лечения ревматоидного артрита применялись противовоспалительные средства нестероидного типа и клюкокортикоиды.

С развитием фармакологии стали появляться более эффективные препараты, которые стали подавлять причину заболевания, то есть иммунный ответ организма. Одним из таких  препаратов первого поколения стал метотрексат, но он бывает, эффективен не во всех случаях заболевания. В последних разработках ученых новых препаратов стали использовать моноклональные антитела.

Артрит ревматоидного типа лучше начать лечить на ранних стадиях заболевания, применяя как стандартные методы лечения: НПВС, глюкокортикоиды, иммуносупрессивная терапия, так и альтернативные.

Большие надежды ревматологи возлагают на биопрепараты (моноклональные антитела). Артрит ревматоидного типа, как показали недавно проведенные учеными клинические исследования, можно победить, добившись устойчивой ремиссии у 40 % пациентов, принимавших   препарат.

Чтобы добиться максимальных результатов, лучше использовать комбинированные методы лечения —  это сочетание моноклональных антител и других препаратов, а также санаторно-курортного лечения в сухом теплом климате.

Моноклональные антитела – это полученные из крови животных в лабораторных условиях антитела, выработка которых осуществилась в процессе ответа на введенную синовиальную жидкость пациента. Вероятность побочных эффектов при этом лечении наблюдается на много реже чем при лечении метотрексатом.

Для лечения ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний чаще всего используют «Ритуксимаб». Кроме этого, существует средство с действующим веществом «Инфликсимаб». Он является химерным медикаментом, то есть в мышиную клетку встроены человеческие белки.

Его действие связано с блокированием фактора некроза опухолей, что способен вызывать сильное воспаление. Препарат применяют 2 месяца с перерывом в 6 недель. Вещество «Адалимумаб» блокирует интерлейкины и Т-лимфоциты.

Ревматоидный артрит проявляется часто у людей достигающих возраста 35-40 лет, при этом женщины подвержены более высокому риску заболеваемости, почти в 3 раза чаще, чем мужское население.

На настоящий момент времени нет таких лекарственных препаратов , которые бы полностью излечивали человека от такого тяжелого и часто прогрессирующего заболевания как ревматоидный артрит. Но систематически проводимая терапия позволяет подавить заболевание и остановить ее прогрессирование.

С развитием фармакологии стали появляться более эффективные препараты, которые стали подавлять причину заболевания, то есть иммунный ответ организма. Одним из таких препаратов первого поколения стал метотрексат , но он бывает, эффективен не во всех случаях заболевания. В последних разработках ученых новых препаратов стали использовать моноклональные антитела.

Артрит ревматоидного типа лучше начать лечить на ранних стадиях заболевания, применяя как стандартные методы лечения: НПВС, глюкокортикоиды, иммуносупрессивная терапия, так и альтернативные.

Большие надежды ревматологи возлагают на биопрепараты (моноклональные антитела). Артрит ревматоидного типа, как показали недавно проведенные учеными клинические исследования, можно победить, добившись устойчивой ремиссии у 40 % пациентов, принимавших препарат.

Чтобы добиться максимальных результатов, лучше использовать комбинированные методы лечения – это сочетание моноклональных антител и других препаратов, а также санаторно-курортного лечения в сухом теплом климате.

Лечение и профилактика ревматоидного артрита

Если диагноз ревматоидный артрит: лечение длительное, проводится с момента диагностирования и продолжается на протяжении всей жизни больного.

Современные методы лечения ревматоидного артрита сочетают в себе как проверенные и давно используемые способы терапевтического воздействия, так и новые инновационные методики.

моноклональные антитела

В острой фазе заболевания до сих пор не утратили своей актуальности нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, мовалис, ибупрофен и другие), благодаря которым удается сравнительно быстро добиться уменьшения выраженности воспалительных проявлений в суставной ткани.

Наряду с ними с той же целью широко используются кортикостероиды. Гормоны коры надпочечников обладают мощным противовоспалительным действием, назначаются как системно (внутрь в таблетированной форме), так и место — в виде инъекций непосредственно внутрь сустава.

Однако, эти группы лекарственных средств эффективны лишь в период обострения, и не оказывают практически никакого эффекта на патогенетические механизмы ревматоидного артрита. Как известно, причина болезни в нарушении нормального иммунного ответа.

Под воздействием неизвестных триггерных факторов, иммунная система человека начинает вырабатывать антитела против клеток собственных тканей. Это встречается при целом ряде заболеваний, которые принято объединять понятием заболевания соединительной ткани. Ревматоидный артрит — одно из них, а антитела организм вырабатывает против собственных суставов.

На это звено патогенеза направлены базисные препараты для лечения ревматоидного артрита. К ним относится несколько типов химических веществ, которые тормозят процессы клеточного деления (цитостатики) и угнетают собственную иммунную систему (иммуносупрессоры или иммунодепрессанты).

Современное лечение ревматоидного артрита предполагает использование схем, в которые включены несколько базисных препаратов. Широко представлен в этих схемах  метотрексат — цитостатический препарат, не только подавляющий деление клеток, но и оказывающий иммунодепрессивный эффект.

Наряду с метотрексатом могут применяться Д-пеницилламин, препараты золота, аминохинолиновые соединения (плаквенил), сульфасалазин. Сравнительно новым в этой компании является препарат арава, обладающий избирательным иммуномодулирующим действием на Т-лимфоциты.

Общим для этих лекарственных средств свойством является большое количество побочных эффектов, что в совокупности с необходимостью длительной терапии (год и более), ставит перед ревматологами весьма сложные задачи.

Одним из таких методов является лечение ревматоидного артрита моноклональными антителами. Что представляют собой эти антитела?

Моноклональные антитела, или биологические агенты, избирательно блокируют определенные звенья клеточного и гуморального иммунитета. В зависимости от видов антител, они могут связываться с рецепторами цитокинов, с рецепторами В-лимфоцитов или с другими факторами, участвующими в иммунном ответе.

После взаимодействия с мишенью моноклональные антитела полностью выключают ее из процесса. Таким образом удается достичь избирательного воздействия на те звенья патогенеза, которые разрушают суставную ткань при ревматоидном артрите.

Это направление, абсолютно новое в лечении ревматоидного артрита. На сегодняшний день моноклональные антитела назначаются только в виде инъекций и стоят недешево.

Важно понимать, что даже когда вы используете современное лечение ревматоидного артрита, достичь полного контроля над заболеванием не удается. Целью, как и прежде, является лишь достижение стойкой ремиссии и предотвращение необратимых изменений. Моноклональные антитела тоже применяются в сочетании с методами базисной терапии.

Народные методы

Часто возникает вопрос. Если пациент слышит диагноз ревматоидный артрит: лечение народными средствами допускается? Да. Но, к сожалению, оно малоэффективно и невозможно без препаратов базисной терапии.

Никто не препятствует попыткам опробовать лечение ревматоидного артрита травами, но без метотрексата, циклофосфана или аравы это быстро приведет к плачевным последствиям, так что, данные методы воздействия стоит использовать лишь как вспомогательную терапию, направленную на уменьшение выраженности симптомов воспаления в суставах.

К вспомогательным методам лечения также можно отнести лечебную физкультуру, физиотерапию, рефлексотерапию, массаж и другие способы немедикаментозного воздействия.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Ювенильный ревматоидный артрит лечение симптомы и профилактика

Лечение ювенильного ревматоидного артрита не имеет принципиальных отличий с точки зрения применяемых схем. Отличие заключается в том, что для ребенка прием цитостатиков и иммуносупрессоров может быть опаснее, чем для взрослого человека.

Однако, отказаться от этих препаратов невозможно, и единственный выход — постоянный контроль ревматолога, коррекция дозировок препаратов, активное использование вспомогательных методов, о которых говорилось выше.

В тех случаях, когда консервативная терапия не оказала должного эффекта, приходится прибегать к помощи хирургов. Широко практикуются методы малоинвазивного воздействия с целью ликвидации деформаций. При тяжелых нарушения функции сустава показано эндопротезирование.

Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (ритуксимаб)

О статье

Для цитирования: Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (ритуксимаб) // РМЖ. 2006. №25. С. 1778

Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека, которое в отсутствие эффективной терапии приводит к быстрой инвалидизации и сокращению продолжительности жизни пациентов [1,2].

Однако в последние годы взгляд на РА как на потенциально неизлечимое и прогностически неблагоприятное заболевание пересматривается [3,4]. Это во многом связано с расширением возможностей ранней диагностики РА, что позволяет начинать активную терапию в дебюте болезни, и разработкой нового класса базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), так называемых «генно–инженерных биологических агентов», которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза РА [3].

До недавнего времени патогенетические механизмы развития РА рассматривались главным образом с точки зрения дефектов Т–клеточной иммунорегуляции и гиперпродукции «провоспалительных» цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли (ФНО)–a, а также интерлейкина (ИЛ)–1 и ИЛ–6 [5–7].

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Это послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ФНО–a, к которым относятся химерные (инфликсимаб) и полностью человеческие антитела к ФНО–a и др. [8,9], и рекомбинантный рецепторный антагонист ИЛ–1.

Применение этих препаратов, в первую очередь ингибиторов ФНО–a, позволило добиться поразительных успехов в лечении РА, которые были недостижимы при применении «стандартных» химических БПВП и глюкокортикоидов.

Тем не менее остается немало пациентов, которые резистентны к ингибиторам ФНО–a, имеют серьезные противопоказания к их применению, а у ряда больных могут развиться тяжелые побочные эффекты. Кроме того, РА весьма гетерогенное с точки зрения патогенетических механизмов заболевание, а гиперпродукция ФНО–a является хотя важнейшим, но далеко не единственным механизмом воспаления и тканевой деструкции при РА.

Напомним, что одна из первых концепций иммунопатогенеза РА основывалась на представлении об этом заболевании, не как о «Т–клеточной цитокинзависимой» патологии, а как о В–клеточной иммунокомплексной болезни, в развитии которой основное значение придавали синтезу ревматоидных факторов (РФ) [10,11].

Действительно, РФ, представляющий собой аутоантитела, специфически реагирующие с константным участком IgG1, обнаруживается в сыворотках более чем 80% страдающих РА, а «серопозитивность» по РФ ассоциируется с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом.

РФ (РФ–содержащие иммунные комплексы) обладают выраженным патогенным потенциалом. С другой стороны, данные экспериментальных исследований свидетельствуют о фундаментальной роли В–лимфоцитов в иммунопатогенезе РА.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Например, при изучении экспериментального артрита у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (NOD–SCID), развивающимся при переносе синовиальной ткани от пациентов с активным РА, было показано, что В–лимфоциты участвуют в активации CD4 Т–клеток по Th1 типу в воспаленной синовиальной ткани, выполняя функцию специфических антиген–презентирующих клеток.

В–клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а активированные В–клетки экспрессируют ко–стимуляторные молекулы (B7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т–клеток.

Обсуждается и эффекторная роль В–клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза «провоспалительных» цитокинов (ФНО–a, ИЛ–1 и лимфотоксин), а также ИЛ–6 и ИЛ–10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В–лимфоциты.

Все это вместе взятое послужило теоретической базой для изучения эффективности препарата ритуксимаб (МабТера®, «Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд.» (Швейцария)), который представляет собой генноинженерные химерные высокоаффинные моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В–лимфоцитов – CD20 (человеческий IgG каппа и фрагмент мышиных анти–CD20 антител IDEC–C2B8) при РА и других аутоиммунных ревматических заболеваниях [12,13] (рис. 1).

Напомним, что в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки В–лимфоциты проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных дифференцировочных мембранных антигенов.

CD20 – клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В–лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре–В, дендритных и плазматических клеток (рис. 2). Уникальная роль CD20, как мишени для фармакологических воздействий, связана с несколькими обстоятельствами.

CD20 не высвобождается с мембраны В–лимфоцитов и поэтому не присутствует в свободной (циркулирующей) форме, которая потенциально может препятствовать взаимодействию анти–CD20 антитела с мембранной CD20 молекулой.

CD20 не экспрессируется на стволовых, «ранних» пре–В и плазматических клетках. Поэтому удаление CD20 В–лимфоцитов, не нарушает В–клеточный иммунный ответ. Полагают, что действие ритуксимаба заключается в удалении В–лимфоцитов, которое реализуется за счет комбинации нескольких механизмов, включающих комплемент–зависимую клеточную цитотоксичность, антитело–зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза [14].

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

В настоящее время проведены многочисленные исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА, как у больных, резистентных к терапии «стандартными» БПВП, так и ингибиторами ФНО–a [15–24], характеристика которых частично представлена в наших предыдущих публикациях [15].

Особый интерес представляют результаты 3 международных многоцентровых РКИ (табл. 1), результаты которых послужили основанием для регистрации ритуксимаба для лечения РА в США (FDA), странах Западной Европы (EMEA) и России, в первую очередь у пациентов, не «отвечающих» на лечение ингибиторами ФНО–a.

В первое РКИ вошел 161 пациент с активным РА, несмотря на лечение не менее 5 БПВП, включая метотрексат (МТ) [22]. При этом одним из критериев включения была сохраняющаяся активность РА на фоне лечения МТ в дозе менее 10 мг/нед.

в течение 4 и более недель до начала исследования. Пациенты были рандомизированы на 4 группы: группа 1 – только МТ (> 10 мг/нед.); группа 2 – только ритуксимаб (1 г 2 раза на первый и 15 день); группа 3 – ритуксимаб в той же дозе в сочетании с циклофосфамидом (ЦФ) (750 мг на 3 и 17 дни);

группа 4 – ритуксимаб и МТ. Все пациенты получали глюкокортикоиды в течение первых 17 дней испытания (общая доза 910 мг: метилпреднизолон в/в 100 мг в сутки 1, 3, 15 и 17, в сочетании с преднизолоном п/о 60 мг/сут.

со 2 по 4–7 дни и 30 мг/сут. с 8 по 14 дни). У пациентов, получавших комбинированную терапию, эффективность терапии (число пациентов с ответом по ACR50) была достоверно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ (p 1,2 и низкая активность заболевания – DAS28 3,7) составило соответственно 50% в группе, получавшей МТ и 18% – ритуксимаб.

К 48 неделе в группах пациентов, получавших ритуксимаб, эффект по ACR50 был существенно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ (p=0,002). В процессе лабораторного исследования в динамике было установлено, что лечение ритуксимабом приводит к быстрому и стойкому снижению титров РФ, а также CD19 клеток (отражает «истощение» В–клеток).

Примечательно, что несмотря на снижение числа В–лимфоцитов, существенного уменьшения концентрации основных классов иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) у пациентов, получавших ритуксимаб, не отмечено. В РКИ DANCER (Dose–ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab in RA) [23] вошли пациенты с серопозитивным по РФ умеренно тяжелым и тяжелым РА, которые были резистентны, по крайней мере, к одному БПВП (включая ингибиторы ФНО – 27–32%) и с недостаточной эффективностью МТ.

Больные были разделены на 3 группы, одна из которых получала монотерапию МТ (n=122), а две других – комбинированную терапию МТ и ритуксимаб в различных дозах (123 и 122 пациента). Кроме того, специально исследовалась эффективность глюкокортикоидной терапии в виде внутривенного или комбинированного введения.

Было установлено, что комбинированная терапия МТ и ритуксимабом достоверно эффективней монотерапии МТ. «Ответ» по критерию ACR20 имел место у 28% в группе плацебо и у 54–55% получавших ритуксимаб, по критерию ACR 50 – соответственно, у 13, 33 и 34% пациентов, а по критерию ACR70 – у 5, 13 и 20% (p=0,029 и p 07.12.2006 Применение нестероидных противовоспалите.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее широко используемым .

Введение Болезнь Бехчета (ББ) – мультисистемное воспалительное заболевание, в клиник.

Опыт применения ритуксимаба в лечении ревматоидного артрита

Вопросом о том, как и чем необходимо лечить ревматоидный артрит, задается каждый человек, которому пришлось столкнуться с этим непростым заболеванием. При данном заболевании, как правило, наблюдается смешанная симптоматика, поэтому во избежание серьезных последствий о правильном лечении нужно задуматься как можно скорее.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Артрит как заболевание-маркер остеопороза. Виды артрита и симптомы. Диагностика и препараты для лечения артрита - Здоровье: остео

Современный подход предполагает применение лекарственных средств двух типов:

  • противовоспалительных препаратов;
  • базисных.

Он основан на устранении симптомов болезни и включает назначение пациенту нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и кортикостероидов (стероидных гормонов, вырабатывающихся в коре надпочечников).

Вместе с этим препараты способны помочь, когда диагностируется паннус — ткань, состоящая из лимфоцитов и разросшихся сосудов. Она растет достаточно быстро, вызывая деструкцию (разрушение) хряща.

При отказе от приема лекарств заболевание постепенно возвращается. Именно поэтому принимать их следует одновременно с базисными препаратами, но обо всем по порядку.

Ревматоидный артрит – это аутоиммунное заболевание, которое имеет хронический характер и протекает длительно с периодами ремиссий и обострений. Это одно из наиболее тяжелых хронических заболеваний, которое трудно поддается терапии.

Точные причины развития этой болезни до сих пор не установлены.

Учеными постоянно пытаются разработать эффективное лечение ревматоидного артрита – препараты нового поколения, которые действуют быстрее своих предшественников. Кроме того, подобные средства провоцируют меньшее количество негативных побочных явлений у пациентов, лучше переносятся.

Нестероидные противовоспалительные препараты снимают боль и другие его симптомы.

Базисные препараты помогают замедлить прогрессирование патологии или переводят ее течение в состояние ремиссии, регулируя непосредственно механизмы развития заболевания, подавляют работу иммунной системы.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Взамен устаревших медикаментов, которые оказывают сильное побочное действие, пришли биологические агенты.

Современное применение препаратов нового поколения генной инженерии при ревматоидном артрите позволяет влиять на функцию иммунитета, а именно – подавлять выработку клеток цитокинов, провоцирующих воспалительные процессы и эрозивные поражения суставов.

Основным преимуществом биологических агентов является их способность воздействовать исключительно на одну группу иммунных компонентов, не затрагивая другие механизмы.

Такие лекарства позволяют получить положительные результаты лечения намного быстрее, чем при помощи средств, применяемых ранее. Эффективность таких препаратов заметна через несколько недель с начала приема. В то время, как, применяемые ранее препараты приходится пить месяцами или даже годами.

К генно-инженерным медикаментам для терапии при ревматоидном артрите также относятся препараты с моноклональными антителами к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов – клеток, участвующих в процессах разрушения суставов и провокации воспалений.

Цитокины

Цитокины — это небольшие пептидные информационные молекулы.

Цитокин выделяется на поверхность клетки А и взаимодействует с рецептором находящейся рядом клетки В. Таким образом, от клетки А к клетке В передается сигнал, который запускает в клетке В дальнейшие реакции.

Их основными продуцентами являются лимфоциты.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Кроме лимфоцитов их секретируют макрофаги, гранулоциты, ретикулярные фибробласты, эндотелиальные клетки и другие типы клеток.

Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется.

Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. Группировка цитокинов по механизму действия позволяет разделить цитокины на следующие группы:

  • провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины1,2,6,8, ФНОα, интерферон γ);
  • противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ);
  • регуляторы клеточного и гуморального иммунитета — (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Цитокины — антигеннеспецифические факторы, поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови дает информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.

Источник информации о цитокинах — Цитокины

2. Блокаторы фактора некроза опухолей или TNF-блокаторы:

  • Ремикейд (инфликсимаб);
  • Энбрел (этанерцепт);
  • Хумира (адалимумаб).

Рассмотрим некоторые из этих препаратов более подробно.

Антитела из одного клона клеток используются для терапии аутоиммунных болезней, к которым относится ревматоидный артрит. Они способны связывать рецепторы В-лимфоцитов, которые отвечают за выработку иммунных комплексов, повреждающих суставы.

К наиболее распространенным препаратам, имеющим эти эффекты, относят «Ритуксимаб». Однако использовать средства можно только определенный период обязательно делая перерывы. Ведь они способны очень сильно угнетать иммунную систему.

Если рассматривать существующие воспалительные заболевания в суставах, то однозначно клиническое диагностирование и статистические данные говорят о том, что ревматоидный артрит, наиболее встречаемое заболевание.

Это заболевание запускает процесс нарушения функционирования иммунной системы человека и является реактивным состоянием организма. Поражение происходит в мягких тканях суставного аппарата и протекает как хроническое заболевание.

При выборе данного направления лечения отмечается эффективность среди больных, у которых стандартные схемы лечения данного вида артрита не вызывали терапевтического эффекта.На сегодняшний день в странах Европы основным терапевтическим направлением при лечении ревматоидного артрита является применение моноклональных антител.

Используется «Метотрексат». Если не отмечается улучшение состояния, тогда применяется назначение моноклональных антител к В — лимфоцитам. Лечение должно проходить длительно и назначается курсами, т.к. результативное действие от них достаточно медленное.

Над открытием моноклональных антител работали ученые многих стран. Их действие, невозможно сравнить ни с какими другими существующими медицинскими препаратами, применяющиеся при лечении ревматоидного артрита.

Их первоначальная роль заключается в определении конкретного антигена. Сами они принадлежат к одному иммуноглобулиновому классу, и, вызывая на себя иммунную реакцию, точно определяют антитела.Фармакологи постоянно проводят научные исследования для совершенствования методов терапии ревматоидного артрита.

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите

Сейчас вводится в практическое применение вид гуманизированных антител, относящихся к моноклональным, к рецептору интерлейкина-6. При его применении отмечается уменьшение признаков воспалительных процессов в суставах.

Возможна комбинация его применения с другими препаратами, которые изменяют течение болезни. Данная группа препаратов приостанавливает разрушающий процесс в суставах. Их действие направлено на измененный реактивный ответ иммунной системы организма.

Учитывая тот факт, что диагностировать ревматоидный артрит достаточно трудно. И сейчас ни один тест или биохимический анализ крови не может дать гарантированного результата, который поможет определить заболевание ревматоидным артритом.

Моноклональные антитела (МАТ) – это антитела, произведенные в лабораторных условиях, которые имеют способность связываться с конкретными антигенами раковых клеток.

Например, белок, присутствующий на поверхности клеток рака, в здоровых клетках он не наблюдается или находится в минимальном количестве.

Для создания моноклональных антител экспериментаторы вводят их грызунам с антигеном из человеческих раковых клеток. После этого они берут клетки, производящие антитела от животных и индивидуально соединяют их с раковой миеломной клеткой. Таким образом, получаются слитые клетки, известные под названием гибридомы.

Причины, симптомы и лечение реактивного артрита

Реактивный артрит имеет код по МКБ 10 – М02. Поражение суставов связано с развитием инфекции, однако, большое значение имеет реакция со стороны иммунитета, которая и позволяет инфекции развиваться. Длительность инкубационного периода составляет 2-4 недели.

В большинстве случаев поражение суставов встречается у лиц в возрасте 20-40 лет. Патология чаще образуется у представителей мужского пола, возникая после мочеполовой инфекции. У женщин заболевание появляется после развития кишечной инфекции. Однако у детей реактивный артрит, образуется тоже, чаще появляясь в возрасте 9-14 лет.

Причины появления артрита связаны с присутствием в ДНК аномального антигена, поэтому развитие урогенитальной или желудочно-кишечной инфекции приводит к активации Т-лимфоцитов иммунитета. В результате этого процесса происходит поражение тканей больного.

Причины энретоартрита связаны с отравлениями, которые вызваны следующими бактериями и состояниями:

  1. Вторжением паразитов.
  2. Клостридиями.
  3. Сальмонеллезом.
  4. Кампилобактером.
  5. Шигеллезом.
  6. Иерсиниозом.

Реактивный артрит возникает и при поражении мочеполовой системы следующими инфекциями:

  • Уреаплазмозом;
  • Хламидиозом;
  • Микоплазмозом.

Развитие болезни происходит не только во время острой стадии развития инфекции. Длительное пребывание возбудителя тоже оказывает отрицательное влияние. В большинстве случаев причина поражения сустава связана с деятельностью хламидий.

  1. Контактно-бытовой.
  2. Половой.
  3. Заражение во время родовой деятельности.

Кишечные патологии проникают следующим способом:

  • Через пыль;
  • Вместе с пищей;
  • Воздушно-капельным способом.

Проявления и типы

В зависимости от причины развития реактивного артрита выделяют следующие типы:

  1. Постиммунизационный артрит.
  2. Синдром Рейтера.
  3. Урогенитальный тип.
  4. Постэнтероколическая форма.

Стадии развития различаются по длительности и признакам заболевания:

  • Острая форма длится до 6 месяцев;
  • Хронический тип возникает спустя 6 месяцев после первого появления артрита;
  • Рецидивирующая форма может возникнуть спустя год после завершения острой стадии.