Этиология и иммунопатогенез ревматоидного артрита

Ангиогенез, миграция лейкоцитов

Важную роль в ангиогенезе и пролиферации фибробластов играют вырабатываемые макрофагоподобными и фибробластоподобными синовиоцитами факторы роста эндотелиоцитов, тромбоцитов, фибробластов. Стимулами роста эндотелиальных клеток и неоваскуляризации являются также гипоксия и молекулы адгезии сосудистой клетки (VCAM-1).

На сосудистом эндотелии представлено также много и других молекул адгезии, включая Е-селектин и межклеточные молекулы адгезии (ICAM). Их экспрессия стимулируется провоспалительными цитокинами ИЛ-1, ФНО-α и ИЛ-8 и приводит к прилипанию нейтрофилов и моноцитов к активированному эндотелию с участием лейкоцитарных рецепторных белков – интегринов.

Дальнейшее продвижение клеток воспаления через межэндотелиальные промежутки в сустав происходит с помощью хемокинов – низкомолекулярных регуляторных пептидов типа моноцитарных хемотаксических белков (МСР-1 и МСР-2), которые широко представлены в воспаленной синовиальной оболочке.

Миграция лейкоцитов через сосудистую стенку идет по градиенту концентраций хемокинов и управляется взаимодействием интегринов с соединительнотканными лигандами [17, 21, 22].

Апоптоз

Физиологической гиперплазии ткани и пролиферации лимфоцитов в процессе иммунного ответа обычно противодействует запрограммированная смерть клеток, или апоптоз, предотвращающая избыточное накопление клеточных популяций.

Однако в ревматоидной синовиальной оболочке присутствуют относительно немного клеток в состоянии апоптоза, несмотря на наличие таких мощных стимулов смерти клетки, как гипоксия и ФНО-α. Происходит активная ингибиция апоптоза, обусловленная изобилием антиапоптотических молекул, которые вырабатываются синовиоцитами и синовиальными лимфоцитами.

Известно, например, что продуцируемый фибробластами ИФ-γ предотвращает апоптоз Т-клеток. Принципиальное значение для понимания неиммунной концепции патогенеза РА имеет нарушение апоптоза синовиоцитов, которое может быть следствием обнаруженной мутации гена р53, ответственного за подавление опухолевого роста.

Генные мутации синовиоцитов, вероятно, вторичны по отношению к гипоксической внутрисуставной среде, поскольку выявляются только на поздних стадиях заболевания. Они могут происходить вследствие разрушительного влияния свободных кислородных радикалов, перекисных соединений, оксида азота и других генотоксических факторов микросреды воспаленного сустава на ДНК [16].

Воспаление и деструкция тканей

Непосредственно деструктивное действие на внутрисуставные ткани оказывает паннус, который формируется из новообразованных сосудов, обеспечивающих приток новых клеток и питательных веществ, а также активированных синовиоцитов и других типов клеток.

Паннус, клеточно-соединительнотканный массив которого в десятки раз превышает массу нормальной синовиальной оболочки, обладает признаками опухолеподобного роста и пенетрирует в хрящ, субхондральную кость и связочный аппарат.

Полагают, что напоминающие злокачественную опухоль свойства паннуса – длительное поддержание высокой активности клеток даже в отсутствие стимулов, неконтролируемое размножение, отсутствие контактного угнетения роста – обусловлены наличием в его составе упоминавшихся генотипически измененных фибробластоподобных синовиоцитов.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Плечелопаточный периартрит как лечить — Суставы

Составляющие паннус клетки, в первую очередь синовиоциты, секретируют множество деструктивных ферментов. Наибольшее значение среди них имеют металлопротеиназы (коллагеназа, стромелизин, желатиназа), а также сериновые и цистеиновые протеазы, такие как катепсины.

Эти ферменты действуют на коллаген и протеогликановый матрикс, разрушая основное внеклеточное вещество суставного хряща. ИЛ-1 и ФНО-α также синергически участвуют в этом процессе, повышая продукцию матричных металлопротеиназ хондроцитами, а также стимулируя резорбцию кости путем активации остеокластов.

Кроме того, ИЛ-1 повышает выработку индуцибельной NO-синтетазы и содержание оксида азота. Высокий уровень оксида азота способствует гибели хондроцитов – клеток, ответственных за ремоделирование хряща.

Недавно описаны и другие важные медиаторы деградации хряща и резорбции кости – фактор дифференциации остеокластов, активатор рецептора ядерного фактора (В, экспрессируемые на остеобластах и стромальных клетках, а также в растворимом виде секретируемые активированными Т-клетками.

Комбинированное воздействие этих медиаторов, ИЛ-1 и ФНО-α вносит весомый вклад в развитие периартикулярного и системного остеопороза, свойственного РА [8].

Воспалительный процесс протекает при непосредственном участии мигрировавших в сустав лейкоцитов. Под действием ИЛ-8 и при фагоцитозе иммунных комплексов и продуктов деградации повышается функциональная активность нейтрофилов с образованием активных форм кислорода, высвобождением лизосомальных ферментов и продукцией простагландинов и лейкотриенов.

Активированные синовиоциты, макрофаги и другие клетки также экспрессируют ЦОГ-2 и вырабатывают провоспалительные простаноиды. Накопление мембранотоксичных реактивных форм кислорода связывают еще и с реперфузионным повреждением тканей, ишемизированных вследствие хронически повышенного внутрисуставного давления (подобно тому, как это описано для ишемизированного миокарда) [22, 24].

Таким образом, развитие РА инициируется активированными Т-клетками и макрофагами, которые посредством продукции цитокинов вовлекают в патологический процесс многие типы клеток внутрисуставного происхождения и мигрирующих из крови, повышают их функциональную активность и выработку медиаторов воспаления.

Ключевыми цитокинами в патогенезе ревматоидного воспаления являются ФНО-α и ИЛ-1, которые в конечном итоге способствуют инфильтрации мононуклеарными клетками синовиальной оболочки, ее гиперплазии и фиброзу, разрушению хряща и резорбции кости.


Процесс становится необратимым, очевидно, на этапе образования генных мутаций в фибробластоподобных синовиоцитах, участвующих в образовании паннуса.

Литература

  1. Adriaansen J., Tas S.W., Klarenbeek P.L. et al. Enhanced gene transfer to arthritic joints using adeno-associated virus type 5: implications for intra-articular gene therapy // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – 64, N 12. – P. 1677-1684.
  2. Almawi W.Y., Melemedjian O.K., Rieder M.J. An alternate mechanism of glucocorticoid anti-proliferative effect: promotion of a Th2 cytokine-secreting profile // Clin. Transplant. – 1999. – 13. – P. 365-374.
  3. Constantin A., Loubet-Lescoulie P., Lambert N. et al. Antiinflammatory and immunoregulatory action of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: evidence of increased interleukin-4a and interleukin-10 gene expression demonstrated in vitro by competitive reverse transcriptase-polymerase chain reaction // Arthritis Rheum. – 1998. – 41. – P. 48-57.
  4. Dimitrova P., Skapenko A., Herrmann M.L. et al. Restriction of de novo pyrimidine biosynthesis inhibits Thl cell activation and promotes Th2 cell differentiation // J. Immunol. – 2002. – 169. – P. 1192-1199.
  5. Feldmann M., Maini R.N. Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned? // Ann. Rev. Immunol. – 2001. – 19. – P. 163-196.
  6. Firestein G., Panayi G., Wollheim F. Rheumatoid Arthritis: Frontiers in Pathogenesis and Treatment. – Oxford: Oxford University Press, 2000. – 136 p.
  7. Fox D.A. The role of T cells in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis – New perspectives // Arthritis Rheum. – 1997. – 40. – P. 598-609.
  8. Gravallese E.M., Goldring S.R. Cellular mechanisms and the role of cytokines in bone erosions in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2000. – 43. – P. 2143-2151.
  9. Gregersen P.K. Genetics of rheumatoid arthritis: confronting complexity // Arthritis Res. – 1999. – 1. – P. 37-44.
  10. Jawaheer D., Gregersen P.K. Rheumatoid arthritis. The genetic components // Rheum. Dis. North. Clin. North. Am. – 2002. – 28. – P. 1-15.
  11. Juurikivi A., Sandler C., Lindstedt K.A. et al. Inhibition of c-kit tyrosine kinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells in rheumatoid synovia: a potencial approach to the treatment of arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2005. – 64, N 8. – P. 1126-1131.
  12. Kang B.Y., Chung S.W., Im S.Y. et al. Sulfasalazine prevents T-helper 1 immune response by suppressing interleukin-12 production in macrophages // Immunology. – 1999. – 98. – P. 98-103.
  13. Klareskog L., Lorentzen J., Padyukov L. et al. Genes and environment in arthritis: can RA be prevented? // Arthritis Res. – 2002. – 4, Suppl. 3. – P. 31-36.
  14. Kremer J.M., Westhovens R., Leon M. et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig // N. Engl. J. Med. – 2003. – 49. – P. 1907-1915.
  15. Miossec P. An update on the cytokine network in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. – 2004. – 16. – P. 218-222.
  16. O’Dell J.R. Rheumatoid arthritis. In: Cecil Textbook of Medicine, 22nd edition. Goldman L., Ausiello D. Philadelphia: W.B. Saunders, 2004. – P. 1644-1653.
  17. Panayi G.S., Corrigall V.M., Pitzalis C. Pathogenesis of rheumatoid arthritis – The role of T cells and other beasts // Rheum. Dis. Clin. N. Am. – 2001. – 27. – P. 317-334.
  18. Redlich K., Schett G., Sterner G. et al. Rheumatoid arthritis therapy after tumor necrosis factor and interleukin-1 blockade // Arthritis Rheum. – 2003. – 48. – P. 3108-3119.
  19. Smith J.B., Haynes M.K. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding // Ann. Intern. Med. – 2002. – 136. – P. 908-922.
  20. Solt P., Bengtsson C., Nordmark B. et al. Quantification of the influence of cigarette smoking on rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2003. – 62. – P. 835-841.
  21. Szekanecz Z., Koch A.E. Chemokines and angiogenesis // Curr. Opin. Rheumatol. – 2001. – 13. – P. 202-208.
  22. Tak P.P., Bresnihan B. The pathogenesis and prevention of joint damage in rheumatoid arthritis – Advances from synovial biopsy and tissue analysis // Arthritis Rheum. – 2000. – 43. – P. 2619-2633.
  23. Tellander A.C., Pettersson U., Runstrom A. et al. Interference with CD28, CD80, CD86 or CD152 in collagen-induced arthritis. Limited role of IFN-gamma in anti-B7-mediated suppression of disease // J. Autoimmun. – 2001. – 17. – P. 39-50.
  24. Yamanishi Y., Firestein G.S. Pathogenesis of rheumatoid arthritis: The role of synoviocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. – 2001. – 27. – P. 355-371.
  25. Yen J.H., Moore B.E., Nakajima T. et al. Major histocompatibility complex class I-recognizing receptors are disease risk genes in rheumatoid arthritis // J. Exp. Med. – 2001. – 193. – P. 1159-1167.
  26. Zhang Z.X., Bridges S.L. Pathogenesis of rheumatoid arthritis – Role of B lymphocytes // Rheum. Dis. Clin. N. Am. – 2001. – 27. – P. 335-353.


Избранные комментарии


Оставить комментарий

Ваш электронный адрес не будет опубликован.


*