Патогенез ревматоидного артрита

Патогенез ревматоидного артрита

19 Июля в 20:33 4162

РА — гетерогенное заболевание, основу патогенеза которого составляет сложное взаимодополняющее влияние генетически детерминированных и приобретенных дефектов нормальных (иммуно)регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы (рис. 5).

Рис. 5. Патогенез ревматоидного артрита

Суть патологического процесса при РА составляет системное аутоиммунное воспаление, которое с максимальной интенсивностью затрагивает синовиальную оболочку суставов. Предполагается, что на ранней стадии РА поражение суставов связано не со специфическим иммунным ответом на «артритогенный» антиген, а с «неспецифической» воспалительной реакцией, индуцированной различными стимулами, которая в свою очередь (у генетически предрасположенных индивидуумов) приводит к патологической реакции синовиальных клеток. В дальнейшем в результате «рекрутирования» иммунных клеток (Т- и В-лимфоциты, дендритные клетки) в полости сустава происходит формирование «эктопического» лимфоидного органа, клетки которого начинают синтезировать аутоантитела к компонентам синовиальной оболочки. Аутоантитела (ревматоидные факторы, антитела к филлагрину, глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназе и др.) и иммунные комплексы, активируя систему комплемента, еще больше усиливают (амплифицицируют) воспалительную реакцию, вызывающую прогрессирующее повреждение суставных тканей. Ведущий морфологический признак ревматоидного воспаления — формирование эктопического очага гиперплазии синовиальной ткани, инвазивный рост которого (паннус) приводит к разрушению суставного хряща и субхондральной кости. В синовиальной ткани отмечается увеличение числа синовиоцитов типа А (клетки, напоминающие макрофаги) и В (клетки, напоминающие фибробласты), унеличение толщины интимы (с 2—3 до 10 и более слоев выстилающих клеток), инфильтрация иммунными и воспалительными клетками (макрофаги, Т- и В-лимфоциты, плазматические и дендритные клетки), образование фолликулов, состоящих из лимфоидных клеток, которые напоминают ростковые центры лимфатических узлов. Ранний признак ревматоидного синовита — образование новых сосудов (ангиогенез или неоваскуляризация), которое сопровождается транссудацией и трансмиграцией лимфоцитов в синовиальную ткань и лейкоцитов в синовиальную жидкость.

Рис. 6. Дисбаланс синтеза цитокинов при PA

Иммунорегуляторный компонент РА определяется активацией CD4 Т-лимфоцитов по ТЫ типу (синтез интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона (ИФН)-у, ИЛ-17, ИЛ-18), а эффекторный — активацией макрофагов. Именно способность активированных Т-лимфоцитов (цитокины, межклеточные контакты) стимулировать синтез макрофагами «провоспалительных» медиаторов играет фундаментальную роль в развитии воспаления при РА. Важное последствие поляризации иммунного ответа по ТЫ типу — нарушение баланса синтеза «провоспалительных» и «антивоспалительных» цитокинов (Th3 типа) (первых синтезируется Польше) (рис. 6). Среди широкого спектра «провоспалительных» цитокинов центральное место занимает ФНО-а, в также ИЛ-1, которые индуцируют синтез медиаторов, поддерживающих воспаление и вызывающих деструкцию суставов (табл. 24).

Таблица 24. Провоспалительные эффекты ФНО-а и ИЛ-1

Полагают, что поскольку ФНО-а индуцирует синтез ИЛ-1 и более широкий спектр других «провоспалительных медиаторов», чем ИЛ-1, именно ФНО-а занимает «центральное» место в развитии ревматоидного воспаления. В то же время, ИЛ-1 Индуцирует деструкцию хряща за счет механизмов, независимых от ФНО-а. В развитии деструкции хряща и субхондральной кости при РА важную роль играют матриксные металлопротеиназы (коллагеназа, стромелизин, желатиназа), образующиеся в зоне пануса. Особенно большое значение придают недавно открытой группе цитокинов (RAN-KL,OPG) и их рецепторов (RANK), принимающих существенное участие в регуляции цитокин-зависимой резорбции костной ткани (табл. 25). RANKL индуцирует дифференцировку ОК из мононулеарных клеток в присутствии макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ).  RANK (рецептор RANKL) — «сигнальный» рецептор, опосредующий RANKL-зависимую активацию ОК. OPG, являясь ложным (decoy) рецептором RANKL, ингибирует остеокластогенез, конкурентно ингибируя связывание RANKL с RANK. Продукция RANKL и OPG регулируется многими медиаторами (факторами роста, цитокинами, пептидами, гормонами), принимающими участие в иммунопатогенезе РА.

Таблица 25. Характеристики RANKL, RANK и OPG

На поздних стадиях в патогенезе РА начинают преобладать автономные («опухолеподобные») процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных фибробластов и дефектами апоптоза (гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии Эти данные объясняют трудности противовоспалительной терапии РА, которая наиболее эффективна в рамках достаточного небольшого по времени «терапевтического окна», после чего клетки-мишени начинают терять способность отвечать на физиологические регулирующие «антивоспалительные» стимулы и приобретают устойчивость к фармакологическим воздействиям. Ю.Б. Белоусов

  • Анкета оценки здоровья (HAQ). Функциональный индекс (FDI)

    В этом разделе мы стремимся узнать, как заболевание влияет на Ваши функциональные возможности в повседневной жизни. Вы можете расширить ответы дополнительными комментариями на дополнительных листах.

    Клинические рекомендации

  • Системная склеродермия. Классификация, этиология, патогенез

    Системная склеродермия (ССД) — системное заболевание соединительной ткани, характеризующееся воспалением и прогрессирующим фиброзом кожи и висцеральных органов.

    Клинические рекомендации

  • Ревматическая полимиалгия. Диагностика, диагноз, лечение

    Ревматическая полимиалгия — воспалительное заболевание опорно-двигательного аппарата, развивающееся только во второй половине жизни человека, характеризующееся сильными болями стереотипной локализации (область шеи, плечевой и тазовый пояс), нарушениями движений, значительным повышением лабор…

    Клинические рекомендации

medbe.ru

В ревматологии хронические воспалительные изменения в суставах представляют обширную группу заболеваний. Одним из наиболее часто встречающихся, считается ревматоидный артрит (РеА).

Это хронический недуг, имеющее системный характер, причина которого до сих пор не установлена. Патогенез ревматоидного артрита сложен и имеет ряд отличительных особенностей.

Поражение соединительной ткани и эрозивно-деструктивный характер повреждений приводят к нарушениям функции суставов, формированию контрактур, невозможности выполнять обычные движения. Системность болезни заключается в том, что кроме хрящевых поверхностей сочленений воспаление, обусловленное патогенезом, развивается во всех внутренних органах организма.

Роль аутоиммуных процессов в развитиии ревматоидного артрита

Современные принципы ведения больных ранним артритом | Каратеев Д ...

В патогенезе ревматоидного артрита ведущую роль играет состояние иммунной системы. Причины развития ревматоидного артрита до настоящего времени неизвестны, выдвигается множество гипотез о влиянии на этиологию артрита инфекционных агентов, переохлаждения, травм и т.д., но большинство исследователей склоняются к тому, что все вышеперечисленное является лишь толчком к патогенезу патологического аутоиммунного процесса.

О.Б. Яременко, д.м.н., профессор, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, кафедра госпитальной терапии № 1, г. Киев

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся формированием опухолеподобной гиперплазии синовиальной оболочки (паннус), которой свойственен инвазивный рост с разрушением суставного хряща и подлежащей кости.

Хотя заболевание впервые было описано в 1800 году и в последующем активно изучалось, однако только в последнее десятилетие удалось получить ряд принципиально новых сведений об этиологии и клеточно-молекулярных механизмах развития воспалительно-деструктивного процесса в суставах.

Эта информация послужила толчком к созданию некоторых уже утвердившихся в клинической практике методов лечения (антицитокиновые препараты) и разработке ряда перспективных технологий, объединяемых термином «биологическая терапия РА» [1, 11, 14, 18, 23].

13 Июня в 22:27 3378

Патогенетический анализ синовиальной клеточной реакции при ревматоидном воспалении. Современные методы исследования по­зволили показать принципиальную гетерогенность синовиальных покровных клеток у больных PA. R. Silver и N. Zvaifler (1985) вы­деляют среди них 3 различных клеточных популяции. Первая — это клетки, имеющие отчетливые признаки моноцитов, включая способ­ность к фагоцитозу и характерный антигенный состав. На их поверх­ности выражены антигены типа 1a (DR). Ко второй популяции относятся так называемые дендритные (отростчатые) клетки, которые в отличие от других воспалительных заболеваний суставов чаще всего встречаются именно при РА и которым в патогенезе этой болезни придается большое значение. На их поверхности имеется особенно большое количество антигенов DR, но отсутствуют Р.; рецепторы и антигены, характерные для фибробластов, моноцитов, Т и В-лимфоцитов. Третий тип клеток имеет на поверхности антигены, свой­ственные фибробластам; DR и антигены, присущие моноцитам, от­сутствуют. Эти клетки обладают фагоцитарной способностью и лег­ко пролиферируют. Ревматоидному синовиту свойственны пролиферация рассмот­ренных синовиальных клеток и клеточная инфильтрация более глу­боких слоев. Характер этой инфильтрации во многом определяется стадией болезни. При длительном течении преобладают лимфоциты, макрофаги и плазматические клетки, нередко обнаруживаются лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами (аналогичные тако­вым в лимфатических узлах). В наиболее выраженных случаях си­новиальная мембрана уподобляется эктопическому лимфоидному органу [Ziff M., 1974], что является еще одним доказательством вы­раженности иммунных процессов в суставе при РА. В то же время на самой ранней стадии болезни (в течение первого месяца) отмечается лишь скромная инфильтрация лимфоцитами, которые количествен­но явно преобладают над плазматическими клетками. При электрон­ной микроскопии удается наблюдать выход лимфоцитов из венул, эндотелий которых имеет признаки повреждения. При изучении субпопуляций лимфоцитов в воспаленном суставе обнаружено, что в лимфоидном инфильтрате синовиальной мембра­ны от 70 до 95% составляют Т-лимфоциты. Среди мононуклеаров они преобладают также в синовиальной жидкости, где их оказывает­ся больше, чем в периферической крови. В-лимфоциты составляют явное меньшинство (интересно, что в ряде сообщений их процент значительно завышался за счет методических «ловушек» — благода­ря неспецифическому связыванию с РФ и циркулирующими иммун­ными комплексами другие клетки оценивались как В-лимфоциты). В синовиальной жидкости обнаруживали также так называемые нулевые лимфоидные клетки, не имеющие характерных признаков Т и В-лимфоцитов, т. е. ни рецепторов к бараньим эритроцитам, ни поверхностных иммуноглобулинов. Полагают, что к ним могут относиться как лимфоциты, вызывающие антителозависимую цитотоксичность, так и естественные киллеры, осуществляющие неспеци­фическую цитотоксичность. Среди Т-лимфоцитов в синовиальной мембране преобладают хелперы, их отношение к супрессорам достигает 14:1 (в норме 2:1). В то же время в синовиальной жидкости преобладание хелперов незначительное. Содержание макрофагов в ревматоидной синовии составляет от 5 до 15%, причем они часто находятся в тесном контакте с Т-лимфоцитами и плазмобластами. Особое внимание среди клеток подпокровного инфильтрата привлекают дендритные клетки, которые обнаруживают и в составе синовиальных покровных клеток. Несмотря на обилие доказательств иммунных и аутоиммунньгх механизмов в патогенезе РА, остаются неизвестными первичные антигены, «запускающие» эти механизмы. Многолетние целе­направленные исследования при данном заболевании не обнару­жили в тканях суставов или в синовиальной жидкости закономерно встречающихся инфекционных антигенов (вирусных, бактериаль­ных, микоплазменных или грибковых). Не удалось установить также наличие не свойственных нормальным суставным тканям неоантиге­нов. При введении кроликам синовиальных клеток от больных РА и от лиц контрольной группы полученные антисыворотки не отлича­лись по своей специфичности [Smith С. et al„ 1979]. В связи с этим высказывались предположения о пусковом зна­чении аутоантигенов — прежде всего IgG (поскольку именно к нему вырабатывается такое относительно специфическое аутоантитело, как РФ) и коллагена в связи с тем, что этот белок может быть аутоантигеном при развитии экспериментального артрита. Однако РФ вырабатывается не к нативному, а к несколько измененному струк­турно IgG. Причина этих изменений неизвестна. Существует мнение, что речь идет об IgG, являющемся антителом к гипотетическому первичному антигену, в процессе соединения с которым структура молекулы IgG несколько меняется и тем самым приобретает аутоантигенные свойства. Вопрос о причине аутоиммунного процесса, та­ким образом, не решается, а лишь переносится в другую плоскость. Что касается роли коллагена в аутоиммунизации, то она выглядит недостаточно убедительной, так как соответствующие аутоантитела у больных РА обнаруживаются редко и в отличие от РФ не могут считаться закономерным признаком болезни (хотя, возможно, по­зволят выделить ее особый иммунологический вариант). Мы полагаем, что причины аутоиммунных расстройств при РА по крайней мере отчасти лежат в изменении свойств иммунокомпетентных клеток. Последовательность нарушений при этом представляет­ся следующим образом.

Как справедливо подчеркивает N. Zvaifler (1985), суставы явля­ются поверхностными структурами и в связи с этим часто подверга­ются небольшим травмам, приводящим к незначительно выражен­ным воспалительным изменениям с вероятным поступлением в су­ставную полость компонентов плазмы и реакцией на них синовиаль­ных клеток.


Привлекает также внимание, что значительная часть покровных синовиальных клеток (синовиоциты А) являются актив­ными фагоцитами и поэтому способны захватывать инфекционный или любой иной антигенный (либо аутоантигенный) материал, цир­кулирующий в крови, протекающей через синовиальную мембрану.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Дают ли группу инвалидности при артрите

Избранные комментарии


Оставить комментарий

Ваш электронный адрес не будет опубликован.


*