Метастазы рака эффективно лечим новым методом

Симптомы множественных образований

Само присутствие метастазов рака свидетельствует об их распространении внутри тканей, а также о степени злокачественности опухоли. Под воздействием иммунных клеток и механических факторов раковые клетки погибают в потоке лимфы и крови, поэтому опухоль, прорастающая в лимфатические и кровеносные сосуды, должна обладать высокой «живучестью».

По микроскопическому строению все типы вторичных образований почти не отличаются: расплывчатые контуры белесых очагов из малодифференцированных клеток с некрозом и кровоизлияниями в центре. Поэтому по гистологии (микроскопическому строению) определить первоначальный очаг отсева в большинстве случаев невозможно.

Симптоматика определяется видом рака, степенью поражения органа и распространенности процесса. Симптомы могут проявляться: кашлем, кровохарканьем, постоянными головными болями и в костях, нарушениями двигательных функций.

Новые очаги патологии могут выявляться ежемесячно, поэтому необходимо регулярное диагностическое обследование. В 4–10 случаях из ста (чаще у мужчин) в костях, легких, печени обнаруживается именно метастатический тип опухоли.

Две трети из них — аденокарцинома (по гистотипу). Метастазируют чаще высоко злокачественные образования, характеризующиеся активным инвазивным ростом. Диагностический поиск обязателен, но если не удается найти материнскую опухоль, терапия вторичных новообразований назначается на основе гистологического исследования.

Симптомы метастаз зависят от их локализации и типа первичной раковой опухоли:

  • При метастазах в печени у больного зудит кожа, могут появляться признаки желтухи и недостаточность печени;
  • В головном мозге (к примеру, лептоменингеальный канцероматоз) обычно приводят к быстрой энцефалопатии;
  • Наличие метастаз в легких вызывает нарушения дыхательной деятельности, воспаление в бронхах;
  • В костях отличаются проявлением болей во всем теле;
  • На коже проявляются появлением одиночных или множественных узлов телесного, розового или синеватого цвета.

На начальных стадиях развитие метастаз может протекать бессимптомно. Лишь в дальнейшем могут возникать признаки метастазирования, которые зависят от их локализации. Общая симптоматика совмещается с общими признаками заболевания.

На коже

Такого рода метастазы имеют лимфогенное или гематогенное происхождение и возникают чаще при раке яичников, легких, почек. У мужчин вторичные очаги заболевания на коже чаще возникают в области живота, шеи, плеча, груди, на голове, у женщин – на груди и животе (в области пупка). Признаками подобных метастаз могут быть:

  1. Возникновение родинкоподобных образований;
  2. Изменение цвета кожи в области метастаз;
  3. Астения;
  4. Болезненные ощущения в районе образования опухоли;
  5. Похудение и гипертермия.

При образовании на голове его вид напоминает сальное кистозное образование.

В ребрах

Метастазы в ребрах вызывают некоторое ограничение подвижности, из-за возникающих болезненных ощущений при движении. На более поздних этапах метастазы на ребрах способны привести к переломам ребер, которые могут спровоцировать даже небольшие нагрузки.

В ребра чаще всего дают метастазы опухоли щитовидки, груди, простаты, цервика, легких, пищевода, печени. Для обнаружения метастаз данной локализации надо провести сцинтиграфическое исследование скелета.

На сердце

Метастазы на сердце обычно появляются из-за карциномы, меланомы плоскоклеточного рака пищевода, лейкемии, рака почек, щитовидки.

Признаками сердечных метастаз считают:

  • Непроходимость стен миокарда;
  • Угнетение сердечной деятельности;
  • Выпот перикарда;
  • Аритмия, недостаточность миокарда.

В брюшине

Метастазы в брюшине сопровождаются асцитом, что вызывает увеличение размеров живота. При распаде опухоли может начаться интоксикация всего организма.

В молочной железе

О наличии метастаз в молочной железе можно говорить при появлении подкожных уплотнений в груди, которые могут легко прощупываться при пальпации. В молочную железу опухолевые клетки попадают с кровотоком или лимфогенно. Могут ощущаться боли и другие дискомфортные ощущения в области груди.

В кишечнике

Наличие метастаз в кишечнике может сопровождаться диареей или запорами с примесями крови, болью в животе и его вздутием. Также могут проявляться диспепсические нарушения из-за общей интоксикации организма.

В почке

При метастазах в почках может возникнуть гематурия – кровь в моче. Еще одним признаком метастаз в почках является появления болезненных ощущений в области поясницы, повышение давления, температура и анемия.

В селезенке

Метастазы в этом органе встречаются довольно редко, это происходит из-за того, что сама селезенка способная производить некие вещества, способные уничтожать раковые клетки. Но когда все-таки метастазы в селезенке возникают, можно наблюдать лихорадку, тромбопению, тяжесть и болезненность из-за увеличения размеров органа.

В плевре

Так как плевра обеспечивает нормальное функционирование работы легких, облегчает дыхание, то нарушение ее работы – появление метастаз в плевральной ткани – может вызвать болезненность в грудине, субфебрильную температуру, кашель.

В желудке

Метастазы в желудке, как и в селезенке, встречаются довольно редко. Но появление вторичного очага ракового заболевания в этом органе может быть из-за рака матки, молочной железы, легкого, пищевода и сопровождаться вкусовыми нарушениями, анемией, болевыми ощущениями в желудке.

В яичниках

Метастазы рака эффективно лечим новым методом

Начальные этапы появления метастаз в яичниках никак себя не проявляют. Но иногда могут наблюдаться нарушения менструального цикла, гипертермия, отсутствие аппетита, общая слабость, при их росте могут появиться болезненные ощущения и распирающее чувство внизу живота.

В надпочечниках

В надпочечники дают метастазы разные опухоли, к примеру, рак легких, молочной железы, почек и прочие. Такого рода мтс могут вызвать почечную недостаточность. Крупные размеры вторичных очагов опухоли вызывают некротические процессы

В мочевом пузыре

Появление метастаз в мочевом пузыре происходит лимфогенным путем, обычно из лоханок или мочеточников. В начале появления вторичных очагов заболевания могут возникать симптомы цистита – частые позывы к мочеиспусканию, боли при нем, боли в пояснице. С ростом вторичных очагов рака могут появиться гипертермия, кровь в моче и прочее.

В поджелудочной

Метастазы в поджелудочной характеризуются резким похудением и отсутствием аппетита, частыми рвотными позывами, болями эпигастртрального характера, диареей. Иногда может возникнуть пожелтение кожи и опоясывающая боль в животе.

В горле

Метастазы в горле часто вызваны раком органов дыхания, пищеварения, ротовой полости. Как правило, можно увидеть такие признаки:

  • Отек ротовой полости;
  • Проблемы при глотании, дыхании;
  • Ранки и язвочки в горле;
  • Увеличение лимфоузлов.

Диагностирование проводят с помощью:

  1. УЗИ;
  2. МРТ и КТ;
  3. ПЭТ;
  4. Обзорной рентгенографии;
  5. Радиоизотопной диагностики.

Все эти способы диагностики помогают узнать наличие мтс, определяют размеры вторичных опухолевых образований, показывают степень метастазирования и прорастания в другие ткани, выявляют наличие гнойных процессов или распада, характер роста и т.д.

метастазы на коже

Диагноз ставиться на основании нескольких обследований. Для чего назначают общий анализ крови, биохимический анализ крови, анализ на онкомаркеры. Наличие метастаз окончательно подтверждает цитологический анализ либо гистология.

Также используют биопсию скарификционную – при поверхностном расположении метастаз или трепан-биопсию – при метастазах в кости. Для забора жидкости для исследований применяют аспирационную биопсию. Иногда требуется дифференцирование с дегенеративно-дистрофическими или воспалительными процессами, а также требуется отличить вторичные очаги заболевания от первичной опухоли.

На начальных стадиях метастазы обычно протекают бессимптомно. В последующем клинические проявления зависят от локализации вторичного новообразования. Местная симптоматика сочетается с общими признаками онкологического заболевания: гипертермией, потерей аппетита, уменьшением массы тела вплоть до раковой кахексии, общей слабостью и анемией. При метастазах в лимфатические узлы наблюдается увеличение их размера, определяемое при пальпации или в процессе визуального осмотра.

Узлы обычно безболезненные, мягко-эластической консистенции. Чаще всего метастазы локализуются в шейных, паховых, подмышечных и надключичных лимфоузлах. При достаточно большом размере такие очаги могут быть обнаружены уже на этапе обычного осмотра. Выявление метастазов в некоторых лимфатических узлах (забрюшинных, парааортальных, узлах брюшной полости, узлах средостения) возможно только при проведении инструментальных исследований, поскольку эти анатомические образования недоступны для объективного обследования. Подозрение на наличие таких метастазов может возникнуть при их значительном увеличении, вызывающем сдавление близлежащих анатомических образований.

Проявления гематогенных метастазов определяются их локализацией. При вторичных очагах в головном мозге возникают головокружения, распирающие головные боли, тошнота, рвота и очаговые неврологические расстройства. При метастазировании в спинной мозг появляются боли, быстрая утомляемость при физической нагрузке, нарушения деятельности тазовых органов, прогрессирующие расстройства движений и чувствительности. При метастазах в легких наблюдаются частые рецидивы воспалительных заболеваний (бронхита, пневмонии, гриппа, ОРВИ), в последующем присоединяется одышка и кашель с примесью крови в мокроте.

Метастазы в печень проявляются тяжестью и болями в правом подреберье, нарушением печеночных функций, увеличением и бугристостью печени. На поздних стадиях выявляются желтуха, асцит и прогрессирующая печеночная недостаточность. Вторичные новообразования в костях вызывают мучительные боли, гиперкальциемию и патологические переломы. Возможно сдавление спинного мозга, нервных и сосудистых стволов. При метастазах в брюшину возникает асцит, обусловленный нарушением регуляции процесса выделения и всасывания жидкости тканями брюшины.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Острая боль от ягодицы до колена

Метастазы в кожу представляют собой плотные, быстро растущие одиночные или множественные узлы телесного, синеватого или розоватого цвета. В последующем наблюдается их распад и изъязвление. При некоторых первичных новообразованиях (например, при карциноме молочной железы, раке толстого кишечника, раке яичника и раке мочевого пузыря) симптомы вторичных кожных опухолей могут имитировать клиническую картину рожистого воспаления. Реже (обычно – при опухолях молочной железы) выявляются склеродермоподобные метастазы.

Новые техники лечения метастаз рака

Лечение онкологии с метастазами проводится в соответствии с месторасположением, размером и их количеством. Могут применяться различные методики:

  • Хирургическое;
  • Радиолечение;
  • Химиотерапия;
  • Иммунотерапия;
  • Гормонотерапия;
  • Криохирургия и другие

При назначении лечение также учитывается чувствительность раковых клеток к тому или иному методы лечения, общее состояние больного, вид рака, месторасположение и размер опухоли и метастаз. Обычно применяется сочетание нескольких видов лечения, чтобы не допустить рецидива заболевания.

Хирургический метод

В первую очередь стараются удалить первоначальную опухоль, которая может выступать как источник образования метастаз. Затем убирают сами мтс, для этого избавляются от лимфоузлов и прилегающих мягких тканей, а также части здоровых тканей, где могут располагаться микрометастазы.

Этот метод предполагает разрушение раковых клеток с помощью высоких температур, которые образовываются специальными электродами. Электромагнитные потоки нагревают раковые ткани и убивают их, клетки перестают расти, высыхают, практически исчезая (рассасываются), и на этом месте образуются рубцы.

Метастазы рака эффективно лечим новым методом

Такой способ лечения предполагает использование химиотерапии, иммунотерапии, таргет терапии и лечение гормонами (капельницы, таблетки и т.д.). Такие методы используют в комбинации с хирургическим вмешательством (до или после операции). Они служат как дополнение к основному методу лечения и как профилактика образования метастаз.

Тактика лечения определяется индивидуально с учетом вида рака, состояния первичной опухоли, общего состояния больного, чувствительности клеток к тому или иному типу лечебного воздействия, количества, локализации и размера метастазов. Возможно использование радиотерапии, химиотерапии, иммунохимиотерапии, гормонотерапии, классических хирургических вмешательств, радиохирургии, криохирургии и эмболизации питающих артерий. Как правило, при метастазах применяется комбинация нескольких методов лечения (например, химиотерапии и лучевой терапии, химиотерапии и иммунотерапии, лучевой терапии и хирургического вмешательства и т. д.). Показания к оперативному лечению и объем вмешательства также зависят от количества и локализации метастазов.

При метастазах в регионарные лимфатические узлы обычно проводят лимфаденэктомию в сочетании с удалением первичного новообразования. При контролируемых первичных опухолях и одиночных метастазах в отдаленные органы в некоторых случаях возможно радикальное иссечение вторичных очагов. При множественных метастазах хирургическое вмешательство, как правило, не показано. Исключением являются ситуации, когда паллиативная операция может отсрочить летальный исход или улучшить качество жизни больного (например, краниотомия для снижения опасного внутричерепного давления, вызванного метастатической опухолью мозга).

Прогноз при метастазах

До недавнего времени наличие метастазов рассматривалось, как свидетельство скорой гибели пациента. Сейчас ситуация постепенно меняется, хотя наличие вторичных опухолей по-прежнему рассматривается, как крайне неблагоприятный прогностический признак. Использование новых методов диагностики и лечения в ряде случаев позволяет увеличить среднюю продолжительность жизни больных. При определенных условиях стало возможным радикальное лечение метастазов некоторых локализаций, например, одиночных очагов метастатического рака печени или метастатического рака головного мозга.

В целом прогноз при метастазах определяется степенью запущенности онкологического процесса, возможностями конкретного лечебного учреждения (некоторые лечебные и диагностические методики доступны только в крупных центрах), видом, локализацией и стадией первичной опухоли, возрастом больного, состоянием его иммунной системы, степенью истощения, уровнем нарушения функций различных органов и пр. Средняя продолжительность жизни при метастатическом раке печени составляет около полугода, поражении головного мозга – несколько недель, при метастазах в кости – несколько лет, при вторичных новообразованиях в почках – 1-3 года.

Современная медицина предлагает целый набор средств, способных остановить или полностью ликвидировать разрастания:• метод радиочастотной абляции — при поражении поджелудочной железы;• радиочастотная эмболизация метастазов печени;

Приглашаем пациентов принять участие в новых методах лечения онкологических заболеваний, а также в клинических испытаниях новых препаратов.

• местными — в пределах органа и близлежащих лимфоузлов;• отдаленными — степень удаленности определяется индивидуально для каждой опухоли.

 По механизму образования различают: гематогенные, лимфогенные, контактные или имплатационные.

Распространение гематогенных метастатических поражений происходит по венозным, иногда по артериальным коллатералям (обходным сосудам). Раковые клетки легко оседают в паренхиматозных тканях легких и печени.

Метастазы рака эффективно лечим новым методом

Лимфогенные вторичные образования образуются вследствие миграции клеток опухоли по лимфоузлам и лимфоколлекторам. Их оценивают как признак ограниченности роста и временной локализации новообразования и возможности удаления одновременно с регионарными лимфоузлами. Хорионэпителиома, саркома, меланома на начальном этапе развития дают лимфогенные отсевы опухоли.

 У контактных или имплантационных новообразований распространение происходит  по поверхностям органов и серозным оболочкам.

В отдельную группу выделяют «дремлющие» метастатические образования, которые «просыпаются» уже после удаления материнской опухоли. Подход к лечению метастазов и терапии пациента с онкологической патологией в целом определяется совокупной классификацией.

В чем опасность хирургического вмешательства

Рецидив рака часто возникает из вторичного очага даже после удачного лечения метастаз или удаления первичной опухоли. Рост подавляется первичной опухолью, и после ее удаления они «расцветают пышным цветом».

Опасность вторичных опухолей заключается в:• более злокачественном варианте рецидива опухоли, т. к. выживают недифференцированные и самые «живучие» клетки;• осложнениях со стороны органов, в ткани которых внедряются метастазы  — компрессия, переломы костей, нарушение функций;• раковой интоксикации и кахексии (истощения).

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Значение метастатического поражения костей

1.2. Особенности патофизиологии костной ткани при метастазах (механизмы костной резорбции и костеобразования, роль остеобластов и остеокластов, литические и пластические метастазы)

1.3. Значение инструментальных методов оценки состояния костной системы

1.4. Биохимический анализ костного метаболизма (маркеры резорбции и костеобразования, их диагностические возможности, использование в клинической практике)

1.5. Современная костно-направленная терапия……………………………… 2. Материалы и методы

«Диа-М»

3. Результаты собственных исследований

3.1. Клинико-морфологическая характеристика больных РМЖ с метастазами в костях

3.2. Комплексная клиническая, инструментальная и лабораторная оценка эффекта лечения метастазов в костях у больных РМЖ, получавших памидронат

3.2.1. Дизайн исследования и характеристика больных

3.2.2. Результаты инструментальной оценки метастазов в костях в процессе лечения

«Инвитро»

3.2.3. Результаты оценки маркеров остеолиза

3.2.4. Результаты оценки болевого синдрома

3.2.5. Анализ взаимосвязи между данными рентгенологической картины, уровнем маркеров остеолиза и степенью выраженности болевого синдрома

3.3. Комплексная клиническая и инструментальная оценка эффекта лечения метастазов в костях у больных РМЖ, получавших деносумаб и золедронат. 3.3.1. Дизайн исследования и характеристика больных

3.3.2. Результаты

3.4. Лучевая диагностика и контроль эффективности лечения больных РМЖ с метастазами в костях

3.4.1. Дизайн исследования и характеристика больных

3.4.2. Результаты комплексной лучевой диагностики

Опухоли с высокой вероятностью метастазирования

«Альпина нон-фикшн»

• стадия — IV всегда с метастатическими очагами, рак на начальной стадии редко распространяется;• гистотип и локализация первичного новообразования;• степень дифференциации — недифференцированный рак распространяется чаще;

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВДП время до прогрессирования дПир дезоксипиридинолин КСП костный сиалопротеин КТ компьютерная томография КЩФ костная фракция щелочной фосфатазы МРТ магнитно-резонансная томография ОВ общая выживаемость ОСГ остеосцинтиграфия ОФЭКТ однофотонная эмиссионная компьютерная томография ОФЭКТ/КТ однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией Пир пиридинолин ПТПП паратиреоид-подобный пептид ПЭТ позитронная эмиссионная томография ПЭТ/КТ позитронная эмиссионная томография, совмещенная с КТ РМЖ рак молочной железы РП рецепторы прогестерона РФП радиофармпрепарат РЭ рецепторы эстрогенов СКСС связанное с костной системой событие C-концевой телопептид коллагена I типа CTx шкала оценки общего состояния ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) эпидермальный фактор роста человека 2 типа HER N-концевой телопептид коллагена I типа NTх активирующий рецептор NFb RANK лиганд рецепторного белка RANK RANK-L Rg-графия Введение темы Метастазы в костях – частое проявление при опухолях различной локализации. В наибольшей степени это относится к РМЖ и раку метастазов в костях являются боль, патологические переломы, гиперкальциемия, компрессия спинного мозга [23]. Раннее выявление и лечение метастазов в костях может существенно повысить качество жизни пациентов.

Основными анатомо-рентгенологическими видами метастазов в костях являются остеолитические и остеопластические. По сути они представляют собой различные фазы одного и того же процесса и могут существовать одновременно, образуя так называемые смешанные метастазы.

С клинической точки зрения важно не только раннее распознавание метастатического поражения костей, что, безусловно, является крайне важным, но и оценка эффекта в процессе лечения, которая является основополагающим фактором смены терапии (при прогрессировании) или ее продолжения (при отсутствии прогрессирования).

Патофизиологической основой данного метода является способность РФП включаться в костный обмен, который изменяется при метастатических процессах. Остеолиз, спровоцированный экспрессией опухолевых паракринных факторов, стимулирует процесс реконструкции кости с избыточным синтезом коллагена, являющегося мишенью для связывания фосфонатов, таким образом, появляется гистологическая основа для включения фосфонатов в зоне поражения [1].

Однако, несмотря на безусловную ценность радионуклидного метода, он является скрининговым и лишь позволяет выявить очаги патологического накопления РФП, которые в дальнейшем необходимо доказать рентгенологически.

Метастазы в костях становятся рентген-позитивными, когда в зоне поражения деминерализовано от 30 до 50% костного матрикса [5]. В связи с этим по понятным причинам около 30% метастазов, выявляемых при ОСГ, рентгенологически не определяются, и наоборот, остеолитические метастазы могут не определяться на сцинтиграммах [5].

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Бонвива аналоги и цены - Поиск лекарств

Большие сложности возникают иногда и при оценке эффекта со стороны метастазов в костях в процессе терапии. Регресс метастазов в большинстве случаев характеризуется снижением уровня РФП в очаге, но иногда уровень включения РФП в зоне поражения может повышаться за счет интенсификации костного обмена в процессе репарации.

Метастазирование

Формально это оценивается специалистами радиоизотопной диагностики как “появление новых очагов и увеличение площади и интенсивности накопления” в ранее имевшихся очагах, то есть как “отрицательная динамика” [14].

Большие сложности при оценке эффективности терапии возникают у больных, имеющих только метастазы в костях (без висцеральных метастазов). Первые признаки репарации/прогрессирования в них можно выявить с помощью ОСГ и Rg-графии не ранее, чем через 3 месяца лечения.

Между тем использование в качестве противоопухолевой терапии высокотоксичных и дорогостоящих препаратов делает актуальным внедрение методов более ранней оценки противоопухолевого эффекта с целью своевременной коррекции терапии при необходимости.

Рентгенологически не всегда удается дифференцировать нарастание остеолитического компонента в зоне поражения от прогрессирования. Более точные методики, а также появление новых методов визуализации, в которых совмещены функциональные и анатомо-топографические задачи (КТ, МРТ, ОФЭКТ, ОФЭКТ/КТ) может помочь решить эту проблему.

С помощью одномоментного радиоизотопного исследования и КТ с совмещением получаемых изображений можно установить характер происходящих в строме метастаза изменений и оценить интенсивность тканевого костного метаболизма.

Между тем, подобная информация могла бы решить ряд диагностических проблем, о которых говорилось выше.

Немаловажным обстоятельством является и тот факт, что РФП, используемый при ОСГ, представляет собой фосфонат, меченый Tcтехнецием (метилендифосфонат, пирфотех, технефор и другие) и по структуре близок к бисфосфонатам, используемым при лечении метастазов в костях.

Изучение радионуклидной картины в динамике (оценка равномерности и интенсивности накопления РФП) на фоне терапии бисфосфонатами и сопоставление с рентгенологической картиной и маркерами костной резорбции могло бы быть полезным в прогнозировании эффективности терапии бисфофонатами.

Таким образом, комплексная инструментальная оценка различных вариантов метастазов в костях в динамике на фоне специфической противоопухолевой терапии и терапии бисфофонатами и сопоставление ее с костеобразования/резорбции) представляется актуальной и пока мало изученной проблемой.

Цель исследования Совершенствование клинико-инструментальной диагностики и оценки эффективности противоопухолевой терапии у больных РМЖ с метастазами в костях.

Задачи исследования злокачественности, рецепторный статус, HER2 статус, Ki67) и клинико-анамнестические (общее состояние, вариант метастазов в костях, характер осложнений, сроки жизни от момента выявления метастазов в костях) особенности больных РМЖ с метастазами в 2.

сопоставить ее с результатами инструментальной и лабораторной оценки эффективности лекарственной терапии у больных РМЖ с метастазами в костях.

4. Оценить информативность комплексного инструментального обследования (ОСГ, Rg-графия, ОФЭКТ/КТ и МРТ) в диагностике и противоопухолевой терапии.

5. Сопоставить особенности накопления Tc-технефора (равномерности и интенсивности) в очагах костного поражения с эффективностью терапии бисфосфонатами.

Научная новизна исследования Впервые проведено комплексное изучение данных клинических, инструментальных и лабораторных методов обследования при оценке эффективности системной терапии метастазов в костях у больных РМЖ в процессе противоопухолевой и костно-направленной терапии, в том числе оценена роль ОФЭКТ/КТ, сочетающей анатомо-топографические и функциональные методы диагностики. Впервые изучена взаимосвязь между эффективностью костно-направленной терапии.

Практическая значимость исследования Данные, полученные в настоящем исследовании, позволяют оптимизировать обследование больных с метастазами в костях и могут использоваться для качественной и своевременной оценки эффекта лекарственной терапии.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Значение метастатического поражения костей метастатического поражения при большинстве злокачественных новообразований. Среди солидных опухолей, часто метастазирующих в кости, на первом месте стоят РМЖ и рак предстательной железы, при которых кости поражаются примерно у 65-75% больных [50].

Метастазы в костях существенно ухудшают качество жизни пациентов за счет развития различных осложнений, а также могут создавать непосредственную угрозу жизни и существенно повышают стоимость лечения.

Стивен Педжет и Джеймс Юинг

Наиболее частым и грозным системным осложнением метастазов в костях, преимущественно литических, является гиперкальциемия, которая до внедрения в повседевную практику бисфосфонатов встречалась в 30-40% случаев.

К местным осложнениям относятся деформации и патологические переломы, компрессия спинного мозга, болевой синдром, который, в свою очередь, может быть обусловлен опухолевой инфильтрацией нервных окончаний, механическим раздражением рецепторов из-за растяжения тканей, а также химической стимуляцией рецепторов биологически активными пептидами (простагландинами) [4, 7].

Известно, что при РМЖ медиана продолжительности жизни больных с момента выявления метастазов в костях составляет около 2 лет, а у 10% больных может достигать 5-10 лет, что делает особенно актуальным обеспечение хорошего качества жизни данной группы пациентов [48, 70].

С клинической точки зрения важно не только раннее распознавание метастатического поражения костей, позволяющее максимально рано начать костно-направленную терапию, но и оценка эффекта в процессе лечения, что является основополагающим фактором смены терапии (при прогрессировании) или ее продолжения (при отсутствии прогрессирования).

Несмотря на безусловную ценность радиоизотопного и рентгенологического методов исследований, в ряде случаев они могут быть недостаточно информативными не только в ранней диагностике метастазов в костях, но и в оценке эффективности лечения, что зачастую представляет большие трудности.

1.2 Особенности патофизиологии костной ткани при метастазах (механизмы костной резорбции и костеобразования, роль остеобластов и остеокластов, литические и пластические метастазы) В норме костная ткань взрослого человека постоянно обновляется благодаря скоординированной деятельности остеокластов и остеобластов, взаимодействующих на трабекулярной поверхности и в гаверсовой системе.

Диагностика метастазов

Для обнаружения опухолей используется инструментальное исследование:• УЗИ;• ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография;• МРТ;• КТ с вариациями;• ангиография;• сцинтиграфия.Для определения степени злокачественности и инвазии гистолог применяет методы иммуногистохимии — рецепторы к гормонам и генотип опухоли.

Диагноз устанавливается на основании клинических данных и результатов дополнительных исследований. Из-за высокой склонности к развитию метастазов любое злокачественное новообразование является показанием для расширенного обследования (даже если признаки поражения других органов отсутствуют). Больным с подозрением на метастазы назначают общий анализ крови, биохимический анализ крови и анализ крови на маркеры рака. Пациентов направляют на рентгенографию грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, УЗИ органов малого таза, КТ и МРТ головного мозга, КТ и МРТ спинного мозга, сцинтиграфию костей скелета, рентгенографию костей скелета и другие исследования.

Наличие метастазов окончательно подтверждают при проведении гистологического либо цитологического исследования измененной ткани. Забор гистологического материала из мягких тканей осуществляют путем инцизионной, сердцевинной или щипковой биопсии. При поверхностном расположении метастазов используют скарификационную биопсию, при поражении костей – трепан-биопсию. Материал для цитологического исследования получают путем взятия обычных отпечатков или мазков-отпечатков. Для забора жидкости проводят аспирационную биопсию.

Дифференциальную диагностику метастазов осуществляют с первичными новообразованиями и с множественным раком (при одновременном или почти одновременном обнаружении нескольких очагов в одном или разных органах). В некоторых случаях требуется дифференцировка с дегенеративно-дистрофическими и воспалительными процессами. Так, симптоматическую пневмонию при метастазах в легких необходимо дифференцировать с обычной пневмонией, мелкие метастазы в позвоночник на фоне предшествующего остеопороза – с возрастными изменениями позвоночника и т. д.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В настоящей работе проанализированы данные о 167 больных РМЖ с метастатическим поражением костей, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 2003 по 2012 гг. Медиана времени наблюдения составила 17 (1,6мес.

У всех 167 больных были оценены биологические (гистологический тип, степень злокачественности, рецепторный статус, HER2, Ki67) и клиникоанамнестические (общее состояние, вариант метастазов в костях, характер осложнений метастазов в костях, сроки жизни от момента установления диагноза РМЖ и от момента выявления метастазов в костях) особенности.

Злокачественная трансформация и прогрессирование рака

специфическую противоопухолевую терапию в сочетании с терапией бисфосфонатами (памидронат), были проанализированы в динамике (до начала лечения и через 4 месяца терапии) данные оценки болевого синдрома (опросник MDASI, M.D.

Anderson Symptom Inventory), инструментального обследования (Rg-графия метастазов в костях) и уровень маркеров костной резорбции CTx и специфическую противоопухолевую терапию в сочетании с костно-направленной терапией золедронатом (10 больных) или деносумабом (10 больных), были проанализированы в динамике (до начала лечения и каждые 3 месяца на протяжении 2 лет) данные оценки болевого синдрома (опросник BPI-SF, Brief Pain Inventory Short Form) и инструментального обследования (Rgграфия метастазов в костях);

у 30 больных (проспективная группа) проведена комплексная оценка эффективности терапии с использованием различных методов инструментального обследования (ОСГ — у 22 больных, Rg-графия – у 29 больных, ОФЭКТ/КТ – у 18 больных, МРТ – у больных) и лабораторных данных (CTx, дПир) в динамике (до Таким образом, в проспективную часть работы вошли 88/167 больных, в ретроспективную часть – 79/167 больных.

морфологическое (гистологическое или цитологическое) подтверждение диагноза РМЖ и метастазы в костях по данным ОСГ или Rg-графии.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Точечные боли по всему телу

В проспективной группе на этапе скрининга всем пациенткам проводилось клинико-лабораторное обследование, целью которого было функциональных показателей внутренних органов. Для этого после общего осмотра и физикального обследования выполнялись ультразвуковая или компьютерная томография органов брюшной полости, Rg-графия органов грудной клетки, общий и биохимический анализы крови с обязательным определением общего уровня щелочной фосфатазы (Е/л) и кальция (ммоль/л) в сыворотке крови.

— ОСГ – все больные (167 человек), проводилась в 2 проекциях в активность составила 370-740 мегабеккерелей (МБк) в зависимости двухдетекторной гамма-камере фирмы SIEMENS E.CAM через часа после внутривенного введения РФП.

В процессе анализа изображений зоне интереса (метастазу) противопоставлялась симметричная зона в контралатеральной области скелета, тем самым получали относительный уровень накопления РФП на протяжении всего исследования.

— Rg-графия зон накопления РФП – все больные (167 человек), проводилась в 2-х проекциях на аппарате фирмы SIEMENS — МРТ – 25 больных, выполнялась на магнитно-резонансных томографах фирмы SIEMENS MAGNETON AVANTO 1,5T и

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинико-морфологическая характеристика больных РМЖ с 3. метастазами в костях В данном разделе проанализированы клинико-морфологические и анамнестические данные 167 больных РМЖ с метастазами в костях, внесенных в базу данных отделения клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 2003 по 2012 гг. независимо от стадии и проведенного лечения.

Медиана возраста составила 53 (22-82) года, медиана времени наблюдения – 17 (1,6-116) мес. На момент выявления метастазов в костях из 167 (92,2%) больных находились в удовлетворительном общем состоянии – 0-1 балл по шкале ECOG.

Метаболизм опухоли и метастазов

Общее состояние остальных 13 больных было расценено как 2 и 3 балла по шкале ECOG за счет выраженного болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением костей. Более чем в половине случаев (56,3%) встречался инфильтративный протоковый вариант РМЖ, в 22,1% – инфильтративный дольковый.

Степень злокачественности опухоли была определена у 109 из 167 больных и практически у всех (95,4%) опухоли были 2-3 степени злокачественности. Рецепторный статус был оценен у 160 из 167 больных и был положительным у 66,9 % больных, в т.ч.

по РЭ и РП – у 30,6 %, только по РЭ – у 29,4%, только по РП – у 6,9% больных. HER2 статус был определен у 153 из 167 больных и в подавляющем большинстве случаев (81,7%) был отрицательным. Тройной негативный фенотип был у 27,4% больных.

• 11,9% (20 человек) имели гормонозависимый РМЖ • 25,1% (42 человека) имели базальноподобный РМЖ Из 167 больных, проанализированных в нашей работе, 116 человек (69,5%) на момент выявления метастазов в костях имели также внекостные очаги, в том числе поражение висцеральных органов выявлено у 42,5% больных, а мягких тканей и кожи – у 27,0% больных. У 30,5 % больных метастазы в костях существовали изолированно в течение 17 (1,6-118) мес.

Осложнения метастазов в костях на момент их выявления были зафиксированы в общей сложности у 94,0% больных, в т.ч. болевой синдром имелся у 54,5% больных, а у 37,7% больных были выявлены патологические переломы, у 3 (1,8%) пациенток метастазы в костях осложнились компрессией спинного мозга, и лишь у 10 (6,0%) больных не было выявлено никаких осложнений метастазирования в кости.

Ни у одной пациентки в изученной когорте не было зафиксировано гиперкальциемии на момент выявления метастазов в костях. Все больные получали различные виды системной противоопухолевой терапии в соответствии с клинической ситуацией.

Стадии развития метастазов

Кроме того, в подавляющем большинстве случаев (89,8%) назначались препараты, модифицирующие костную ткань (бисфосфонаты, деносумаб), а 38,3% больных получали паллиативную лучевую терапию с целью обезболивания или профилактики перелома;

Таблица 4. Биологическая и клинико-анамнестическая характеристика больных РМЖ с метастатическим поражением костей.

проанализированных нами больных имелся первично-операбельный РМЖ, по поводу которого они получили соответствующее стадии и рецепторному статусу первичное лечение. В дальнейшем у этих больных в различные сроки развилось прогрессирование болезни с появлением метастазов, в том числе в костях.

Медиана ВДП болезни после первичного лечения в этой группе больных составила 22,7 (1,7-247) мес., в т.ч. у 20 (19%) больных рецидив возник в поздние (через 5 лет после первичного лечения) сроки. У остальных 62 больных на момент установления диагноза уже имелся метастатический РМЖ, в том числе с локализацией метастазов в костях.

Медиана продолжительности жизни от момента выявления метастазов в костях составила во всей группе 24,9 (1,2-118) мес., в т.ч. 54 (32,3%) больных прожили с момента выявления метастазов в костях 3 лет, а (15,0%) человек – 5 лет (рис. 4).

Процент больных Рис. 4. Кривая выживаемости больных от момента выявления метастазов в костях.

Таким образом, в целом группа больных с метастазами в костях в нашем исследовании характеризовалась совокупностью относительно благоприятных прогностических признаков: большинство пациенток (66,9%) имели гормонозависимые опухоли, HER2 был отрицательным у 81,7% больных, однако, в 76,3% случаев Ki67 был 14%, а опухоли I степени злокачественности отмечены лишь у 4,6% больных. 27,4% пациенток имели тройной негативный фенотип.

Следует отметить, что 32,3% больных прожили с метастазами в костях 3 лет, а 15,0% больных – 5 лет, при этом только у 10% больных метастазы в костях не сопровождались осложнениями на протяжении всего периода болезни.

3. лабораторная оценка эффекта лечения метастазов в костях у больных РМЖ, получавших памидронат 3.2.1. Дизайн исследования и характеристика больных В исследовании приняли участие 38 больных с метастазами РМЖ в костях, получавших лечение с августа 2008 г.

по май 2009 г. в отделении клинической фармакологии и химиотерапии и отделении изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО РОНЦ. Медиана возраста составила 55 (32-73) лет. Все больные получали необходимую в каждом случае лекарственную противоопухолевую терапию и могли быть включены в исследование на любом этапе противоопухолевого лечения. Ни одна больная не получала лучевую терапию во время исследования.

Все больные получали также памидронат (Помегару), который вводился в дозе 90 мг в/в капельно в течение 90 мин. каждые 4 недели, всего 4 введения.

Для оценки состояния метастазов в костях до начала лечения и через месяц после последнего введения памидроната выполнялась Rg-графия пораженных участков скелета. В ходе исследования была прослежена также динамика болевого синдрома на фоне лечения с помощью опросников MDASI.

На момент начала лечения 34/38 (89,5%) больных находились в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0-1). Общее состояние остальных 4 больных было расценено как 2 балла по шкале ECOG за счет выраженного болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением костей.

Рецепторный статус был определен у всех пациенток, и был положительным у 81,5% больных, в т.ч. по РЭ и РП – у 44,7% больных, только по РЭ – у 34,2% больных и только по РП – у 2,6% больных. В качестве системной противоопухолевой терапии большинство больных (60,5%) получали химиотерапию, остальные 39,5% – гормонотерапию.

Регуляция органотропного метастазирования

Изолированное поражение костной системы наблюдалось у 34,2% больных, у 65,8% больных помимо метастазов в костях имелось поражение висцеральных органов. По данным Rg-графии костей 65,8% больных имели (34,2%) больных;

у 39,5% больных имелось диссеминированное поражение скелета, у остальных 26,3% больных были поражены отдельные позвонки из нескольких отделов позвоночника. На момент включения в исследование боли в костях, обусловленные метастазами, отмечали 89,5% больных, у (31,6%) человек имелись патологические переломы, и только 4 (10,5%) пациентки имели бессимптомное течение болезни (не имели никаких осложнений метастазирования в кости).

У 33 из 38 (86,9%) больных независимо от характера метастазов (остеолитические, остеопластические или смешанные) при включении в исследование имелось повышение одного или обоих изучавшихся маркеров остеолиза, и только у 5 (13,1%) пациенток уровень обоих маркеров был в пределах нормы. Подробная характеристика больных, принявших участие в исследовании, представлена в табл. 5.

Таблица 5. Клинико-лабораторная характеристика больных РМЖ с метастазами в костях, получавших памидронат.

3.2.2. Результаты инструментальной оценки метастазов в костях в процессе лечения На основании рентгенологического обследования, выполнявшегося до начала лечения памидронатом и после него, нарастание пластического компонента в метастазах, интерпретируемое как положительная динамика, наблюдалось у 26/38 (68,4%) пациенток;

3.2.3. Результаты оценки маркеров остеолиза С-телопетид коллагена. Исходно CTx был повышен у 24 из (63,1%) оцененных в динамике больных. При оценке связи уровня CTx со степенью распространенности метастазов в костях значение этого маркера существенно не различалось у пациенток с солитарным и множественным диссеминированное метастазирование) поражением костей и составило 0, (0,35-1,59) и 0,98 (0,15-3,5) нг/мл соответственно (р=0,22) (табл. 6).