Голимумаб Симпони инструкция по применению отзывы аналоги

Латинское название вещества Голимумаб

Голимумаб

Golimumabum (

Golimumabi)

Название Значение Индекса Вышковского
®
Симпони® 0.0036

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • K51 Язвенный колит
  • L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)
  • M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
  • M45 Анкилозирующий спондилит
  • Фармакология

    Фармакодинамика

    Механизм действия

    Голимумаб — человеческие моноклональные антитела, которые образуют высокоаффинные стабильные комплексы антиген-антитело как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНО-α человека, предотвращая связывание ФНО-α с его рецепторами.

    Повышенная экспрессия ФНО-α наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), а также при спондилоартритах, в т.ч. псориатическом артрите (ПсА) и анкилозирующем спондилите (АС).

    Фармакодинамические свойства

    Связывание ФНО-α человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в т.ч. Е-селектина, молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток.

    Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНО-α секрецию ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человеческими эндотелиальными клетками. In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.

    Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности, отмечалось снижение уровня С-реактивного белка по сравнению с группой плацебо.

    Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНО-α у пациентов с РА и АС и концентрации ИЛ-8 у пациентов с ПсА.

    Эти изменения наблюдались при первом обследовании (4-я нед) после введения первой дозы и сохранялись до 24-й нед. Применение голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й нед.

    Фармакокинетика

    Всасывание. После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с РА среднее Тmax составляло от 2 до 6 дней. После п/к введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам сывороточная Cmax составила (3,1±1,4) мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). После п/к введения Cmax и AUC возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.

    Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 100 мг под кожу плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность составила 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после п/к введения, абсолютная биодоступность дозы 50 или 200 мг голимумаба должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.

    Распределение. После однократного в/в введения средний Vd составил (115±19) мл/кг.

    Выведение. Системный клиренс голимумаба составил (6,9±2) мл/сут/кг. T1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с РА, ПсА, АС или язвенным колитом (ЯК) составил (12±3) сут.

    У пациентов с РА, ПсА или АС, получавших голимумаб п/к в дозе 50 мг каждые 4 нед, сывороточные концентрации достигали равновесных уровней на 12-й нед. При сочетанном применении метотрексата и п/к введения голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 нед средняя равновесная сывороточная Cmin составила приблизительно (0,6±0,4) мкг/мл у пациентов с активным РА, несмотря на терапию метотрексатом, приблизительно (0,5±0,4) мкг/мл у пациентов с активным ПсА и приблизительно (0,8±0,4) мкг/мл у пациентов с АС.

    У пациентов с РА, ПсА или АС, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, равновесные Cmin голимумаба были примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом. При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с РА также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%.

    После введения двух индукционных доз (200 мг на неделе 0; 100 мг на неделе 2) и далее поддерживающих доз (50 или 100 мг каждые 4 нед) у пациентов с ЯК сывороточные концентрации голимумаба достигали равновесного состояния примерно на 14-й неделе после начала терапии.

    При использовании 50 или 100 мг голимумаба п/к каждые 4 нед во время поддерживающей терапии сывороточная Cmin в равновесном состоянии составляла приблизительно (0,9± 0,5) и (1,8±1,1) мкг/мл соответственно.

    У пациентов с ЯК, получавших голимумаб п/к по 50 или 100 мг каждые 4 нед, совместное использование с иммуносупрессантами не оказывало видимый эффект на равновесные Cmin голимумаба.

    Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением равновесных сывороточных Cmin голимумаба.

    Линейность. У пациентов с РА фармакокинетика голимумаба была пропорциональна дозе в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг после однократного в/в введения. После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам фармакокинетические показатели были пропорциональны дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.

    Влияние массы тела на фармакокинетику. При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела.

    Ограничения к применению

    Инфекции

    Перед назначением голимумаба, в ходе терапии и в течение 5 мес после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена (см. «Противопоказания»).

    Голимумаб не следует назначать пациентам с клинически выраженной активной инфекцией. Необходимо соблюдать осторожность при применении голимумаба у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе.

    Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО, подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулез), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в т.ч.

    с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая голимумаб. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммуносупрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций.

    Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение голимумаба должно быть прекращено в случаяе тяжелой инфекции или сепсиса с последующим назначением соответствующей антибактериальной или противогрибковой терапии вплоть до контроля инфекционного процесса.

    Перед началом лечения голимумабом пациентов, посещавших или проживавших в регионах, эндемичных по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвесить возможную пользу и риск лечения голимумабом.

    Туберкулез

    Сообщалось о случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию голимумабом. Большинство случаев туберкулеза было с внелегочной локализацией в виде как локального, так и диссеминированного заболевания.

    До начала терапии голимумабом пациента следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в т.ч.

    необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у пациента в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом, а также проводилась или проводится ли терапия иммуносупрессантами. Следует провести необходимые скрининг-тесты (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба).

    При диагностировании активного туберкулеза терапию голимумабом начинать нельзя (см. «Противопоказания»).

    При подозрении на латентный туберкулез следует получить консультацию фтизиатра. Во всех случаях, описанных далее, следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии голимумабом.

    При диагностировании латентного туберкулеза следует начать соответствующую терапию до начала лечения голимумабом.

    У пациентов с несколькими или значительными факторами риска развития тубегркулеза, но у которых латентный туберкулез не подтвержден тестом, следует рассмотреть необходимость противотуберкулезной терапии до начала терапии голимумабом.

    Следует рассмотреть необходимость использования противотуберкулезной терапий до начала терапии голимумабом у пациентов с активным или латентным туберкулезом в анамнезе, для которых адекватный курс терапии не может быть подтвержден.

    Сообщалось о случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию голимумабом во время и после лечения латентного туберкулеза. Пациенты, получающие терапию голимумабом, в т.ч. пациенты с отрицательными результатами теста на латентный туберкулез, пациенты, получающие терапию по поводу латентного туберкулеза, и пациенты, которых ранее лечили от туберкулеза, требуют тщательного наблюдения на предмет появления признаков и симптомов активного туберкулеза.

    ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Криолечение суставов отзывы

    Пациентам следует обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов туберкулеза (непроходящий кашель, истощение/уменьшение веса, субфебрильная лихорадка) во время или после терапии голимумабом.

    Реактивация вируса гепатита В

    Как и при лечении другими иммуносупрессантами, терапия ингибиторами ФНО-α сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в т.ч.

    с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения голимумабом.

    Данные об эффективности сочетанного применения противовирусной терапии и ингибиторов ФНО-α у пациентов — хронических вирусоносителей не доступны.

    При реактивации вирусной инфекции лечение голимумабом должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.

    Голимумаб Симпони инструкция по применению отзывы аналоги

    Злокачественные опухоли

    Возможная роль терапии ингибиторами ФНО-α в развитии злокачественных опухолей не установлена, однако основываясь на текущих данных, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкозов и иных злокачественных опухолей на фоне анти-ФНО-α-терапии.

    Злокачественные опухоли у детей

    В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях образования злокачественных опухолей (некоторые с летальным исходом) у детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте <18 лет).

    Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включая опухоли, которые обычно не отмечаются у детей и подростков. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммуносупрессантами, такими как метотрексат, азатиоприн или 6-меркаптопурин. Роль ингибиторов ФНО в развитии злокачественных опухолей у детей и подростков остается неясной.

    Лимфома и лейкоз

    В контролируемых клинических исследованиях терапии всеми ингибиторами ФНО, включая голимумаб, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе.

    В клинических исследованиях IIb и III фазы частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. В ходе пострегистрационного применения ингибиторов ФНО сообщалось о случаях развития лейкоза.

    В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом.

    Почти все случаи, отмечавшиеся при терапии ингибиторами ФНО, были зарегистрированы у пациентов с болезнью Крона, некоторые — у пациентов с ЯК. Большинство из них отмечались у подростков или молодых взрослых мужчин.

    Голимумаб Симпони инструкция по применению отзывы аналоги

    Почти все эти пациенты получали терапию азатиоприном или 6-меркаптопурином совместно с ингибитором ФНО во время или до постановки диагноза. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и голимумаба. Нельзя исключить риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.

    Нелимфоцитарные злокачественные опухоли

    В контролируемых клинических исследованиях препарата голимумаба II и III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота других злокачественных опухолей (за исключением немеланомного рака кожи) была сходной в группе голимумаба и контрольной группе.

    В клиническом исследовании, оценивавшем применение голимумаба у пациентов с тяжелой персистирующей астмой, злокачественные опухоли у пациентов, получавших голимумаб, встречались чаще, чем в контрольной группе (см. «Побочные действия»). Значимость данного факта не установлена.

    В клиническом исследовании с применением другого ингибитора ФНО-α, инфликсимаба, у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ зарегистрирована бóльшая частота опухолей легких, головы и шеи в группе ингибитора ФНО по сравнению с контрольной группой.

    Дисплазия/рак толстой кишки

    Неизвестно, влияет ли терапия голимумабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Всех пациентов с ЯК, у которых повышен риск развития дисплазии или рака толстой кишки (например пациенты с затянувшимся ЯК или первичным склерозирующим холангитом), и пациентов с наличием дисплазии или рака толстой кишки в анамнезе следует регулярно обследовать (до начала и во время терапии) на предмет появления дисплазии.

    Обследование должно включать колоноскопию и биопсию, в зависимости от местных рекомендаций. У пациентов с впервые выявленной дисплазией, принимающих голимумаб, следует тщательно оценить возможный риск и ожидаемую пользу терапии голимумабом и принять решение о необходимости продолжения или прекращения терапии.

    Злокачественные новообразования кожи

    У пациентов, получавших блокаторы ФНО-α, в т.ч. голимумаб, сообщалось о случаях развития меланомы. Сообщалось о случаях развития карциномы Меркеля у пациентов, получавших другие блокаторы ФНО-α (не голимумаб).

    Застойная сердечная недостаточность

    При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития застойной сердечной недостаточности, в т.ч. при терапии голимумабом. В клинических исследованиях с применением других ингибиторов ФНО наблюдалось прогрессирование сердечной недостаточности и повышение смертности по причине застойной сердечной недостаточности.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Категория действия на плод по FDA — B.

    Женщины детородного возраста при проведении лечения голимумабом и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

    Данных об использовании голимумаба у беременных женщин недостаточно. В связи с ингибированием ФНО голимумаб может приводить к нарушению иммунного ответа у новорожденного. В доклинических исследованиях голимумаб не оказывал прямое или непрямое нежелательное действие на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. Использование голимумаба у беременных женщин не рекомендовано (см. «Противопоказания»).

    Голимумаб проникает через плаценту. Моноклональные антитела — ингибиторы ФНО определялись в течение до 6 мес в сыворотке у детей, рожденных женщинами, получавшими терапию ингибиторами ФНО во время беременности.

    Неизвестно, выделяется ли голимумаб с молоком у людей и абсобируется ли после приема внутрь. Голимумаб был обнаружен в молоке у обезьян, и поскольку человеческие Ig экскретируются с грудным молоком грудное вскармливание в течение как минимум 6 мес после последней инъекции противопоказано.

    Влияние на фертильность. Исследований по влиянию голимумаба на фертильность не проводилось. Исследование у мышей с применением аналогичного антитела, ингибирующего мышиный ФНО-α, не выявило влияния на фертильность.

    Взаимодействие

    В контролируемом периоде базовых клинических исследований пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК наиболее частой нежелательной реакцией была инфекция верхних дыхательных путей (в группах терапии голимумабом частота составляла 12,6% по сравнению с 10,7% в контрольных группах).

    Среди серьезных нежелательных реакций наблюдались случаи тяжелых инфекций (включая сепсис, пневмонию, туберкулез, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции), демиелинизирующие заболевания, лимфома, реактивация вирусного гепатита В, ХСН, аутоиммунные заболевания (волчаночноподобный синдром) и гематологические нарушения (см. «Ограничения к применению»).

    Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей (назофарингит, фарингит, ларингит, ринит); часто — бактериальные инфекции (такие как флегмона), инфекции нижних дыхательных путей (такие как пневмония), вирусные инфекции (такие как грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции, абсцесс;

    нечасто — сепсис, в т.ч. септический шок, оппортунистические инфекции (бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные инвазивные грибковые инфекции (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз), бактериальный артрит, пиелонефрит; редко — реактивация гепатита В, туберкулез, инфекционный бурсит.

    Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточненные новообразования: нечасто — опухоли (такие как рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус); редко — лимфома, лейкоз, меланома; частота неизвестна — гепатолиенальная Т-клеточная лимфома1, карцинома Меркеля1.

    Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения; редко — апластическая анемия1.

    Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции (бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница), положительная реакция на аутоантитела; редко — системные аллергические реакции (анафилактические реакции), системный васкулит, саркоидоз.

    Со стороны эндокринной системы: нечасто — нарушения щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз и зоб).

    Со стороны обмена веществ и нарушение питания: нечасто — повышение уровня глюкозы и липидов в крови.

    Нарушение психики: часто — депрессия, бессонница.

    ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Аналоги Артрозилена: описание средств, сравнение цен

    Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, парестезия; нечасто — нарушение равновесия; редко — демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), дисгевзия.

    Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения (помутнение), конъюнктивит, аллергические реакции (покраснение, раздражение).

    Со стороны сердца: нечасто — аритмия, стенокардия; редко — застойная сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся).

    Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), гиперемия; редко — болезнь Рейно.

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (хрипы, гиперреактивность бронхов); нечасто — интерстициальное заболевание легких.

    Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, боль в области ЖКТ, тошнота, воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, колит), стоматит; нечасто — запор, гастроэзофагеальный рефлюкс.

    Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение уровня AЛT, ACT; нечасто — холелитиаз, нарушение функции печени.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь, алопеция, дерматит; нечасто — псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный, пустулезный), крапивница; редко — эксфолиация, васкулит (кожный).

    Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — волчаночноподобный синдром.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — заболевания мочевого пузыря, заболевания почек.

    Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто — заболевания молочных желез, нарушения менструации.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — гипертермия, астения, реакции в месте введения (эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции), дискомфорт в области груди; редко — медленное заживление в месте инъекции.

    Повреждения, отравления, осложнения, связанные с введением: часто — переломы костей.

    1Наблюдались на фоне других ингибиторов ФНО, но не наблюдались в клинических исследованиях голимумаба.

    Описание отдельных нежелательных реакций

    Инфекции (см. «Ограничения к применению»)

    В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой нежелательной реакцией (в группах голимумаба частота составляла 12,6% (в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения — 60,9; 95% ДИ: 54,9;

    67,3) по сравнению с 10,7% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения — 53,2; 95% ДИ: 44,4; 63,2). При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекции верхних дыхательных путей в пересчете на 100 пациенто-лет составила 35,9 (95% ДИ: 34,8; 37,1) в группах голимумаба.

    В контролируемом периоде базовых клинических исследований инфекции наблюдались у 22,8% пациентов в группах голимумаба (в пересчете на 100 пациенто-лет — 130,4; 95% ДИ: 121,6; 139,7) по сравнению с 19,9% в контрольных группах (в пересчете на 100 пациенто-лет — 123; 95% ДИ: 109,4; 137,8).

    При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов исследований в течение 2 лет (медиана) частота инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет составила 83,5 (95% ДИ: 81,8; 85,3) в группах голимумаба.

    В контролируемом периоде исследований у пациентов с РА, ПсА и АС серьезные инфекции наблюдались у 1,4% пациентов в группах голимумаба и 1,3% пациентов в контрольных группах. Частота серьезных инфекций в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения в контролируемых исследованиях у пациентов с РА, ПсА и АС составила 7,4 (95% ДИ: 4,6;

    В контролируемом периоде исследований стадии индукции у пациентов с ЯК серьезные инфекции наблюдались у 0,8% пациентов в группах голимумаба по сравнению с 1,5% пациентов в контрольных группах.

    Серьезные инфекции, наблюдаемые при терапии голимумабом, включали туберкулез, бактериальные инфекции, в т.ч. сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые и иные оппортунистические инфекции. Часть инфекций закончилась летальным исходом.

    При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) частота серьезных инфекций (включая оппортунистические и туберкулез) была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг.

    Злокачественные опухоли (см. «Ограничения к применению»)

    Лимфома. Частота лимфомы у пациентов, получавших голимумаб в базовых клинических исследованиях, была выше ожидаемой частоты в общей популяции. При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов этих исследований в течение 2 лет (медиана) частота лимфомы была выше в группе голимумаба 100 мг по сравнению с группой голимумаба 50 мг.

    Диагноз лимфома был поставлен 9 пациентам (1 в группе голимумаба 50 мг, 8 в группе голимумаба 100 мг) с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,03 (95% ДИ: 0; 0,16) и 0,12 (95% ДИ: 0,05;

    0,24) в группе голимумаба 50 и 100 мг соответственно и 0 (95% ДИ: 0; 0,63) в группе плацебо. Большинство случаев зарегистрировано в исследовании с участием пациентов, переведенных с других ингибиторов ФНО, которые имели бóльшую продолжительность заболевания и рефрактерность предшествующей проводимой терапии.

    Нелимфоцитарные злокачественные опухоли. В контролируемом периоде базовых клинических исследований и в течение примерно 2 лет наблюдения частота нелимфоцитарных злокачественных опухолей (исключая немеланомный рак кожи) была сопоставимой в группах голимумаба и контрольных группах.

    При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз немеланомный рак кожи был поставлен 5 пациентам в группе плацебо, 10 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 29 пациентам в группе голимумаба 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,39 (95% ДИ: 0,28; 0,53) для объединенных групп голимумаба и 0,95 (95% ДИ: 0,31; 2,22) для группы плацебо.

    При наблюдении пациентов в ходе контролируемых и неконтролируемых этапов базовых клинических исследований в течение 2 лет (медиана) диагноз злокачественная опухоль (кроме немеланомного рака кожи) был поставлен 5 пациентам в группе плацебо, 20 пациентам в группе голимумаба 50 мг и 32 пациентам в группе голимумаба 100 мг с частотой в пересчете на 100 пациенто-лет наблюдения 0,51 (95% ДИ: 0,38; 0,67) для объединенных групп голимумаба и 0,95 (95% ДИ: 0,31; 2,22) для группы плацебо.

    Случаи, сообщавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с астмой. Введение голимумаба проводилось п/к в более высокой, чем рекомендованная при ревматических показаниях, дозе (150%) на неделе 0, с последующими инъекциями голимумаба 200, 100 или 50 мг каждые 4 нед вплоть до недели 52.

    Было диагностировано 8 случаев развития опухолей в объединенных группах голимумаба (N=230) и ни одного случая в группе плацебо (N=79). У 1 пациента наблюдалась лимфома, у 2 пациентов — немеланомный рак кожи и у 5 пациентов — другие нелимфоцитарные злокачественные опухоли.

    Взаимодействие

    Одновременное применение с другими биологическими лекарственными препаратами. Одновременное применение голимумаба с ЛС, использующимися по аналогичным показаниям, в т.ч. анакинрой или абатацептом, не рекомендуется.

    Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты. Живые вакцины и ЛС, содержащие инфекционные агенты, не следует применять одновременно с терапией голимумабом (см. «Меры предосторожности»).

    Метотрексат. Хотя совместное применение метотрексата приводит к увеличению равновесных Cmin голимумаба у пациентов с РА, ПсА и АС, полученные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы голимумаба или метотрексата (см. «Фармакокинетика»).

    Меры предосторожности вещества Голимумаб

    Живые вакцины и ЛС, содержащие инфекционные агенты

    Пациентам, принимающим голимумаб, может проводиться сопутствующая вакцинация, но не живыми вакцинами (см. «Взаимодействие»). Данные об ответе на вакцинацию или возможности вторичной передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих терапию ингибиторами ФНО, недостаточны.

    Использование ЛС, содержащих инфекционные агенты, такие как живые аттенуированные бактерии (например инстилляции в мочевой пузырь БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированные формы. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих инфекционные агенты, и голимумаба.

    Особые группы пациентов

    Дети. Специальные исследования голимумаба у детей не проводились.

    Пожилой возраст. В исследованиях III фазы у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК частота нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений и серьезных инфекций при лечении голимумабом не отличалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста.

    Почечная и печеночная недостаточность. Специальные исследования голимумаба у пациентов с нарушениями функции почек и печени не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени.

    Клиническая эффективность при лечении ревматоидного артрита

    ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Эффективные упражнения для укрепления коленного сустава

    Эффективность и безопасность голимумаба изучали в трех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях более чем у 1500 пациентов в возрасте >18 лет со среднетяжелым или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR) по крайней мере за 3 мес до скрининга, в т.ч.

    у взрослых пациентов с неадекватным ответом на терапию БПВП включая метотрексат; у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат и ингибиторы ФНО, и у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО.

    В целом клиническая эффективность голимумаба в дозах 50 и 100 мг существенно не отличалась.

    Во всех исследованиях III фазы доля пациентов, адекватно ответивших на лечение через 14 и 24 нед, в группах голимумаба была выше, чем в контрольных группах. Ответ по критериям ACR наблюдался через 4 нед после начала лечения голимумабом (когда в первый раз оценивали результаты) и сохранялся в течение последующих 24 и 104 нед.

    При лечении голимумабом, по сравнению с плацебо, было выявлено клинически и статистически значимое улучшение физической функции и качества жизни. Отмечено статистически значимое улучшение трудоспособности и снижение утомляемости.

    В исследовании с участием взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат, для оценки влияния голимумаба на рентгенологическое прогрессирование использовалась шкала vdH-S, в которой учитывается число и выраженность эрозий суставов и сужений суставных щелей кистей и стоп.

    Число пациентов без новых эрозий или с изменениями исходного показателя шкалы vdll-S ≤0 было достоверно выше у пациентов в группе голимумаба, чем в контрольных группах (р=0,003). Влияние на рентгенологическое прогрессирование, достигнутое на 52-й нед, сохранялось вплоть до 104-й нед.

    У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на рентгенологические показатели сохранялось со 104-й до 256-й нед.

    Клиническая эффективность при лечении псориатического артрита

    Безопасность и эффективность голимумаба изучали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 405 взрослых пациентов с активным ПсА, не ответивших на терапию НПВС или БПВП.

    В этом исследовании время с момента постановки диагноза ПсА до включения в исследование составляло по крайней мере 6 мес, диаметр бляшечного поражения кожи — не менее 2 см. В исследование включали пациентов с различными подтипами ПсА, в т.ч.

    полиартритом без ревматоидных узелков (43%), асимметричным периферическим артритом (30%), артритом дистальных межфаланговых суставов (15%), спондилитом с периферическим артритом (11%) и мутилирующим артритом (1%).

    Предыдущая терапия антагонистом ФНО была критерием исключения. Голимумаб вводили п/к в дозе 50 или 100 мг каждые 4 нед с метотрексатом или без него. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (N=l 13), голимумаб в дозе 50 мг (N=146) и голимумаб в дозе 100 мг (N=146).

    Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших 20% улучшения по критериям ACR (ACR 20) через 14 нед. Результаты лечения сравнивали с плацебо в течение 24 нед.

    Улучшение по основным параметрам, характеризующим активность заболевания, было отмечено уже при первом обследовании (через 4 нед) после начала лечения и сохранялось в течение 24 нед. Частота ответа через 14 нед была сходной у пациентов с различными подтипами ПсА, в т.ч.

    полиартритом без ревматоидных узелков, асимметричным периферическим артритом, артритом дистальных межфаланговых суставов и спондилитом с периферическим артритом. Число пациентов с мутилирующим артритом было недостаточным для оценки эффективности.

    При лечении голимумабом наблюдалось улучшение показателей активности ПсА, в т.ч. числа опухших суставов, болезненных суставов, дактилита и энтезита. Кроме того, у пациентов, получавших голимумаб, выявлено значительное улучшение псориаза кожи и ногтей.

    Лечение голимумабом привело к значительному улучшению физической функции, а также качества жизни. Трудоспособность значительно увеличилась, а время пребывания с пациентом лиц, осуществляющих уход или лечение, сократилось.

    У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на клинические показатели сохранялось со 104-й до 256-й нед.

    Клиническая эффективность при лечении анкилозирующего спондилита

    Безопасность и эффективность голимумаба изучали в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 356 взрослых пациентов с активным АС. В исследование включали пациентов, у которых сохранялись признаки активности АС, несмотря на лечение НПВС или БПВП.

    Пациенты ранее не получали антагонисты ФНО. Из исследования исключали пациентов с полным анкилозом позвоночника. Голимумаб вводили п/к каждые 4 нед. Рандомизированным пациентам назначали плацебо (N=78), голимумаб в дозе 50 мг (N= 138) и голимумаб в дозе 100 мг (N=140).

    Первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших улучшения по критериям ASAS (Аssessment of SpondyloArthritis International Society — международное общество по изучению спондилоартритов) — ASAS 20 через 14 нед. Эффективность сравнивали с плацебо в течение 24 нед.

    По сравнению с плацебо лечение голимумабом привело к значительному уменьшению симптомов через 14 и 24 нед. Улучшение основных показателей активности АС отмечалось при первой оценке результатов лечения (4 нед) и сохранялось в течение 24 нед.

    Лечение голимумабом способствовало значительному улучшению физической функции, которую оценивали через 14 и 24 нед. У пациентов, получавших голимумаб, улучшение физической функции сохранялось в течение 24 нед.

    У пациентов, которые остались в исследовании и продолжали терапию голимумабом, влияние на клинические показатели сохранялось с 24-й до 256-й нед.

    Клиническая эффективность при лечении язвенного колита

    Эффективность голимумаба изучали в двух рандомизированных плацебо контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов.

    В исследовании индукции ремиссии (PURSUIT-Induction) оценивали пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным ЯК (от 6 до 12 баллов по шкале Мейо, не менее 2 по подшкале эндоскопии), у которых ответ на стандартную терапию был недостаточным или отсутствовал, или была зависимость от кортикостероидов.

    В части исследования по подтверждению дозы 761 пациент был рандомизирован в три группы: первая группа получала 400 мг голимумаба п/к на неделе 0 и 200 мг на неделе 2, вторая группа — 200 мг голимумаба п/к на неделе 0 и 100 мг на неделе 2 и третья группа — плацебо п/к на неделе 0 и на неделе 2.

    Результаты исследования поддерживающий терапии (PURSUIT-Maintenance) основаны на оценке данных 456 пациентов, у которых был достигнут клинический ответ на предыдущую терапию голимумабом в стадии индукции.

    Пациенты были рандомизированы в три группы: 50 мг голимумаба, 100 мг голимумаба или плацебо; голимумаб или плацебо вводили п/к каждые 4 нед. Допускался одновременный прием постоянных доз аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуносупрессантов перорально. В данном исследовании оценивалась эффективность голимумаба в течение 54 нед.

    Основные результаты этих исследований представлены в таблице.

    PURSUIT-Induction
    Доля пациентов, % Плацебо (N=251) Голимумаб (200/100 мг, N=253)
    Пациенты с клиническим ответом на 6-й нед1 30 517
    Пациенты с клинической ремиссией на 6-й нед2 6 187
    Пациенты с заживлением слизистой на 6-й нед3 29 427
    PIRSUIT-Maintenance
    Доля пациентов, % Плацебо6 (N=154) Голимумаб 50 мг (N=151) Голимумаб 100 мг ((N=151)
    Поддержание ответа (пациенты с клиническим ответом на 54-й нед)4 31 478 507
    Стойкая ремиссия (пациенты с клинической ремиссией на 30-й и 54-й нед)5 16 239 288

    1Определяется как уменьшение исходного результата по шкале Мейо на ≥30% и на ≥3 баллов, сопровождающееся уменьшением количества баллов по шкале ректального кровотечения на ≥1 или если количество баллов по этой шкале от 0 до 1.

    2Определялся как результат по шкале Мейо <2 баллов при отсутствии результатов по индивидуальным подшкалам >1.