Лефлуномид – инструкция по применению таблеток, цена, отзывы, аналоги

Состав

В состав препарата входят следующие вещества: лефлуномид, гипролоза, дигидрат гидрофосфата кальция, кукурузный крахмал, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, селекоат, макрогол, диоксид титана.

Лекарственная форма Лефлуномида – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, круглые, ядро на изломе от почти белого до белого цвета; цвет пленочной оболочки: таблетки 10 мг – от почти белого до белого с желтым оттенком, таблетки 20 мг – от желтого до зеленовато-желтого (по 10 шт.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

  • действующее вещество: лефлуномид – 10 или 20 мг;
  • вспомогательные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, моногидрат лактозы, повидон (Коллидон 25 или 30, Пласдон К-25 или К-29/32), кремния диоксид коллоидный, кросповидон, магния стеарат;
  • пленочная оболочка: опадрай II желтый (серия 85) [тальк, частично гидролизованный поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль 3350 (макрогол 3350), окрашивающие пигменты: диоксид титана, алюминиевый лак на базе красителя хинолинового желтого].

Латинское название вещества Лефлуномид

Лефлуномид

Leflunomidum (

Leflunomidi)

5-Метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-4-изоксазолкарбоксамид

Название Значение Индекса Вышковского
®
Арава® 0.0115
Элафра 0.0024
Лефлуномид 0.0017
Лефлайд 0.0015
Лефлуномид Канон 0.0005
Ралеф® 0.0004
Лефомид® 0.0004
Арресто® 0.0003

Взаимодействия с другими действующими веществами

Побочные реакции, связанные с применением лефлуномида при лечении РА, включают: диарею, увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), алопецию и сыпь. Ниже представлены побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых испытаний (независимо от причинности) и наблюдавшиеся с частотой ≥3% хотя бы в одной из исследованных групп (табл. 4).

Таблица 4

Побочные действия лефлуномида

Системы организма Частота побочных реакций, %
Все исследования Плацебо-контролируемые исследования Плацебо-неконтролируемые исследования
MN301 и US301 MN 302
Лефлуномид, n=13391 Лефлуномид, n=315 Плацебо, n=210 Сульфасалазин, n=133 Метотрексат, n=182 Лефлуномид, n=501 Метотрексат, n=498

Организм в целом

Аллергические реакции 2 5 2 0 6 1 2
Астения 3 6 4 5 6 3 3
Гриппозный синдром 2 4 2 0 7 0 0
Инфекции 4 0 0 0 0 0 0
Случайная травма 5 7 5 3 11 6 7
Боль 2 4 2 2 5 1 <1
Боль в животе 6 5 4 4 8 6 4
Боль в спине 5 6 3 4 9 8 7

Сердечно-сосудистая

Гипертензия2 10 9 4 4 3 10 4
Боль в груди 2 4 2 2 4 1 2

Желудочно-кишечная

Анорексия 3 3 2 5 2 3 3
Диарея 17 27 12 10 20 22 10
Диспепсия 5 10 10 9 13 6 7
Гастроэнтерит 3 1 1 0 6 3 3
Увеличение печени 5 10 2 4 10 6 17
Тошнота 9 13 11 19 18 13 18
Гастроинтестинальная/абдоминальная боль 5 6 4 7 8 8 8
Язвы во рту 3 5 4 3 10 3 6
Рвота 3 5 4 4 3 3 3

Метаболизм

Гипокалиемия 1 3 1 1 1 1 <1
Снижение веса 4 2 1 2 0 2 2

Скелетно-мышечная

Артралгия 1 4 3 0 9 <1 1
Судороги ног 1 4 2 2 6 0 0
Заболевания суставов 4 2 2 2 2 8 6
Синовит 2 <1 1 0 2 4 2
Тендосиновит 3 2 0 1 2 5 1

Нервная

Головокружение 4 5 3 6 5 7 6
Головная боль 7 13 11 12 21 10 8
Парестезия 2 3 1 1 2 4 3

Респираторная

Бронхит 7 5 2 4 7 8 7
Усиление кашля 3 4 5 3 6 5 7
Респираторные инфекции 15 21 21 20 32 27 25
Фарингит 3 2 1 2 1 3 3
Пневмония 2 3 0 0 1 2 2
Ринит 2 5 2 4 3 2 2
Синусит 2 5 5 0 10 1 1

Кожа и придатки (кожи)

Облысение 10 9 1 6 6 17 10
Экзема 2 1 1 1 1 3 2
Зуд 4 5 2 3 2 6 2
Сыпь 10 12 7 11 9 11 10
Сухость кожи 2 3 2 2 0 3 1

Урогенитальная

Инфекции мочевыводящих путей 5 5 7 4 2 5 6

Все пациенты группы US301 принимали фолиевую кислоту; в группе MN301 фолиевую кислоту не принимали; только 10% пациентов группы MN302 принимали фолиевую кислоту.

1 — включая все контролируемые и не контролируемые испытания с лефлуномидом.

2 — гипертензия, как состояние, возникшее до начала испытаний, присутствовала во всех группах по исследованию действия лефлуномида в III фазе испытаний. Анализ случаев вновь возникшей гипертензии показывает отсутствие различий среди исследуемых групп.

Лефлуномид

В дополнение представлены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с РА, проходивших лечение лефлуномидом в контролируемых клинических испытаниях, с частотой от 1% до <3% .

Организм в целом: абсцесс, киста, лихорадка, грыжа, недомогание, боль, боль в шее, тазовая боль.

Сердечно-сосудистая система: стенокардия, мигрень, сердцебиение, тахикардия, варикоз вен, васкулит, вазодилатация.

Желудочно-кишечная система: желчнокаменная болезнь, колит, запор, эзофагит, метеоризм, гастрит, гингивит, мелена, кандидоз слизистой оболочки полости рта, фарингит, увеличение слюнных желез, стоматит (или афтозный стоматит), заболевания зубов.

Эндокринная система: сахарный диабет, гипертиреоз.

Кроветворная и лимфатическая системы: анемия (включая железодефицитную анемию), экхимоз.

Метаболизм: повышение активности креатининфосфокиназы, гипергликемия, гиперлипидемия, периферический отек.

Скелетно-мышечная система: артроз, некроз кости, костная боль, бурсит, мышечные судороги, миалгия, разрыв сухожилия.

Нервная система: тревога, депрессия, сухость во рту, инсомния, невралгия, неврит, нарушение сна, повышенная потливость, головокружение.

Респираторная система: астма, одышка, носовое кровотечение, заболевания легких.

Кожа и придатки кожи: угри, контактный дерматит, грибковый дерматит, изменение окраски волос и цвета кожи, гематома, простой герпес, опоясывающий герпес, папулезная сыпь, заболевания ногтей, кожные заболевания, кожные узелки, подкожные узелки, язвы кожи.

Органы чувств: нечеткость зрения, катаракта, конъюнктивит, заболевания глаз, извращение вкуса.

Мочеполовая система: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, менструальные расстройства, заболевания предстательной железы, учащение мочеиспускания, вагинальный кандидоз.

Лефлуномид – инструкция по применению таблеток, цена, отзывы, аналоги

Еще более редкие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических испытаниях, включали следующие: 1 случай анафилактической реакции, произошедший в период исследований в Фазе II во время повторного начала испытания препарата после прерывания лечения из-за появления сыпи; крапивница; эозинофилия;

транзиторная тромбоцитопения (редко); лейкопения <2000 клеток/мм3 (редко). В постмаркетинговых исследованиях наблюдались отдельные случаи панцитопении, синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и многоформной эритемы.

В in vivo исследованиях по взаимодействию ЛС выявлено несущественное взаимодействие между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами для внутреннего применения, и циметидином.

In vitro исследования связывания ЛС с белками показали отсутствие воздействия варфарина на связывание белками активного метаболита М1. В то же время было показано, что М1 увеличивает на 13–50% содержание свободных фракций диклофенака, ибупрофена и толбутамида в концентрациях клинического диапазона.

In vitro исследования метаболизма лефлуномида показали, что М1 ингибирует CYP2C9, который отвечает за метаболизм НПВС. Показано, что М1 ингибирует образование 4-гидроксидиклофенака из диклофенака in vitro.

Лефлуномид – инструкция по применению таблеток, цена, отзывы, аналоги

Прием колестирамина или активированного угля пациентами (n=13) и добровольцами (n=96) приводит к быстрому и достоверному снижению в плазме М1 (см. «Меры предосторожности»).

Метотрексат. У 30 пациентов совместный прием лефлуномида (100 мг/день в течение 2 дней, далее – 10–20 мг/день) и метотрексата (10–25 мг/нед с фолиевой кислотой) показал отсутствие фармакокинетического взаимодействия между препаратами. Однако совместный прием увеличивает риск гепатотоксичности.

Гепатотоксичные препараты. Возрастание побочных эффектов может проявиться при совместном приеме лефлуномида и гепатотоксичных соединений. Это необходимо принять во внимание, когда такие препараты применяются сразу после лечения лефлуномидом без предварительного использования процедуры выведения лефлуномида.

В небольшом исследовании (n=30) при совместном применении лефлуномида и метотрексата у 5 из 30 пациентов наблюдались 2–3-кратные подъемы активности ферментов печени. Эти подъемы снижались: в 2-х случаях — при продолжении приема обоих препаратов, в 3-х случаях — после отмены лефлуномида.

Рифампицин. При совместном приеме однократной дозы лефлуномида и многократных доз рифампицина уровни М1 повышались приблизительно на 40% по сравнению с их значением без приема рифампицина. Поэтому в связи с возможностью повышения уровней лефлуномида при его многократном применении, при совместном использовании с рифампицином, необходимо проявлять осторожность.

Иммунодепрессивное, противоревматическое, противовоспалительное, антипролиферативное.

Лефлуномид – инструкция по применению таблеток, цена, отзывы, аналоги

Повышение АД, тошнота, рвота, афтозный стоматит, диарея, боли в животе, анорексия, тендовагинит, разрыв связок, экзема, выпадение волос, сухость кожи, местные аллергические реакции, ринит, пневмонии, гипофосфатемия, гиперлипидемия.

Не рекомендуется принимать Лефлуномид при сопутствующем или недавнем применении гематотоксичных и гепатотоксичных препаратов из-за возможного усиления побочных реакций.

Основной метаболит лефлуномида угнетает активность фермента CYP2С9 в связи с чем, при приеме одновременно с препаратами, метаболизм которых проходит в связи с этой ферментной системой (Варфарин, фенитоин, толбутамид) возможно развитие негативных эффектов.

Фармакодинамика

В качестве действующего вещества препарата выступает активный метаболит лефлуномида – терифлуномид (А771726), in vivo ингибирующий дегидрооротатдегидрогеназу и проявляющий антипролиферативную активность;

in vitro А771726 тормозит пролиферацию, вызванную митогенами, и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная эффективность А771726 проявляется, вероятно, на уровне биосинтеза пиримидина, т. к. внесение уридина в клеточную культуру устраняет ингибирующее действие терифлуномида.

Избирательное связывание А771726 с дегидрооротатдегидрогеназой установлено благодаря использованию радиоизотопных лигандов, что объясняет свойство изотопа угнетать данный фермент, а также пролиферацию лимфоцитов (один из ключевых этапов развития ревматоидного артрита) на стадии G1.

Одновременно активный метаболит лефлуномида ингибирует экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CD25) и связанных с клеточным циклом антигенов ядра Ki-67 и PCNA.

Положительная динамика заболевания обычно проявляется спустя 4–6 недель от начала приема препарата и может в дальнейшем нарастать на протяжении 17–26 недель.

Фармакокинетика

Лефлуномид метаболизируется при прохождении через стенки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печень в единственный определяемый активный метаболит – терифлуномид (А771726). Следовые количества неизмененного лефлуномида обнаруживаются в плазме, моче и кале.

Основные фармакокинетические характеристики лефлуномида:

  • всасывание: при пероральном приеме абсорбируется 82–95% вещества, на биодоступность которого прием пищи не влияет;
  • распределение: Cmax (максимальная плазменная концентрация) метаболита определяется в промежуток от 1 до 24 часов после однократного приема препарата. Стабильных значений плазменная концентрация достигает спустя примерно 7 недель, если не была назначена нагрузочная доза. Период полувыведения (T1/2) А771726 составляет около 2 недель, что позволяет достичь его стабильной концентрации быстрее, если в первые 3 дня лечения использовать насыщающую дозу 100 мг в сутки. Поддерживающая доза 20 мг/сут позволяет удерживать среднюю концентрацию метаболита в плазме на уровне ~ 35 мг/л, где происходит его быстрое связывание с альбуминами. Несвязанная фракция терифлуномида составляет ~ 0,62%. У пациентов с ревматоидным артритом, хронической почечной недостаточностью связывание А771726 является более вариабельным и несколько сниженным;
  • метаболизм: лефлуномид биотрансформируется с образованием одного главного метаболита – А771726, и нескольких второстепенных, в т. ч. 4-трифторметиланилина; этот процесс, как и последующий метаболизм А771726, происходит в микросомальных и других клеточных фракциях под контролем нескольких ферментов. В результате исследований взаимодействия вещества с неспецифическим ингибитором цитохрома Р450 циметидином и неспецифическим индуктором цитохрома Р450 рифампицином было выявлено, что in vivo CYP-энзимы в незначительной степени принимают участие в метаболизме лефлуномида;
  • выведение: метаболит А771726 из организма выводится медленно, клиренс составляет 31 мл в час; лефлуномид экскретируется с каловыми массами, возможно, из-за билиарной экскреции, и с мочой. Т1/2 – около 2 недель.
ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Кетонал мазь аналог

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Препарат, обладающий иммуномодулирующим, антипролиферативным, противовоспалительным и антипролиферативным эффектом. Тормозит процесс пролиферации и образования ДНК Т-лимфоцитов. Активный метаболит препарата (А77172), разрушает фермент дегидрооротат дегидрогеназу.

Фармакокинетика

Абсорбция препарата после приема внутрь составляет около 90%, при этом, на всасывание лефлуномида прием пищи не влияет.

Препарат быстро метаболизируется в печени и кишечной стенке до главного метаболита (А771726) и нескольких второстепенных. Cmax основного метаболита после принятой однократно дозы достигается в течение суток.

Противопоказания

  • в качестве основного лечебного средства в терапии ревматоидного артрита в активной форме для купирования симптоматики заболевания и задержки процесса структурных повреждений суставов;
  • псориатический артрит в активной форме.

Иммунодефицитные состояния, заболевания печени, тяжелая анемия или тяжелые нарушения костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, лейкопения, тяжелая почечная недостаточность, выраженная тяжелая гипопротеинемия, до 18 лет, лактация, беременность, гиперчувствительность к препарату.

Гиперчувствительность, беременность.

Согласно инструкции, Лефлуномид рекомендуется применять в качестве базисного лекарственного средства для терапии взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита (для уменьшения симптомов болезни и угнетения развития структурных повреждений суставов) и активной формой псориатического артрита.

Абсолютные:

  • тяжелая степень нарушения костномозгового кроветворения: анемия, лейкопения (лейкоциты < 2,5×109/л), нейтропения (нейтрофилы < 1,5×109/л), тромбоцитопения (тромбоциты < 100×109/л), не связанные с ревматоидным/псориатическим артритом;
  • тяжелый иммунодефицит, включительно СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита);
  • неконтролируемые инфекции в тяжелой форме;
  • почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени с клиренсом креатинина (КК) < 60 мл/мин;
  • печеночная недостаточность;
  • тяжелая гипопротеинемия (в т. ч. при нефротическом синдроме);
  • беременность и период лактации;
  • детский и подростковый возраст менее 18 лет;
  • дефицит лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы;
  • повышенная индивидуальная чувствительность к лефлуномиду и/или прочим компонентам препарата.

Женщины детородного возраста, которые не исключают возможность забеременеть, во время терапии лефлуномидом должны применять надежные средства контрацепции. По завершении курса лечения беременеть женщинам нельзя, пока показатель уровня активного метаболита препарата в плазме остается выше 0,02 мг/л.

Мужчины репродуктивного возраста во время терапии лефлуномидом должны быть информированы о вероятности токсического влияния препарата на сперматозоиды, в связи с чем им необходимо принимать надежные меры по предохранению партнерши от беременности.

Относительные противопоказания, при которых применять Лефлуномид необходимо с осторожностью:

  • интерстициальные заболевания легких в анамнезе (повышен риск развития интерстициального поражения легких);
  • анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нарушения костномозгового кроветворения в анамнезе;
  • одновременный с лефлуномидом или недавний прием лекарственных препаратов с иммуносупрессивной или гематотоксической эффективностью;
  • значительные отклонения от нормы гематологических показателей, не связанных с ревматоидным артритом, до начала лечения Лефлуномидом (лейкоциты < 4×109/л, нейтрофилы < 2×109/л, тромбоциты < 150×109/л); необходим регулярный гематологический контроль;
  • одновременное применение фенитоина, варфарина, толбутамида, фенпрокумона и прочих лекарственных средств [за исключением НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов)], метаболизирующихся изоферментом CYP2C9;
  • пожилой возраст (более 60 лет), одновременный прием других нейротоксических препаратов, сахарный диабет (повышен риск развития периферической нейропатии);
  • почечная недостаточность легкой степени с КК 60–80 мл/мин (ограничен опыт клинического применения).

Инструкция по применению Лефлуномида: способ и дозировка

Таблетки Лефлуномид 20 мг глотать целиком, принимать без привязки ко времени приема пищи, запивая водой.

Лечение начинать с приема препарата в ударной дозе 100 мг в сутки за один раз на протяжении трех дней. Далее — поддерживающая дозировка:

  • при ревматоидном артрите 10 мг — 20 мг препарата один раз в сутки;
  • при псориатическом артрите в дозировке 20 мг 1 раз в сутки.

Эффект проявляется через 1-1,5 месяца и в дальнейшем может нарастать до 6 месяцев. Никакой корректировки дозы пациентам старше 65 лет не требуется.

Данные отсутствуют.

Таблетки Лефлуномид необходимо принимать внутрь, проглатывая целиком и запивая достаточным количеством жидкости, независимо от времени приема пищи.

Начинать лечение лефлуномидом требуется под наблюдением врача с опытом терапии ревматоидного и псориатического артритов.

Рекомендации по режиму дозирования:

  • ревматоидный артрит: терапию обычно начинают с приема ударной дозы препарата – 100 мг (5 таблеток в дозировке 20 мг) один раз в сутки на протяжении 3 дней (исключение нагрузочной дозы в начале лечения способно уменьшить вероятность развития побочных реакций, таких как реакции со стороны ЖКТ и влияние на активность печеночных ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза – 20 мг в сутки за один прием. При приеме Лефлуномида в поддерживающей дозе с начала лечения (без нагрузочной дозы в первые дни) его эффективность при терапии ревматоидного артрита не снижалась. При плохой переносимости препарата в дозировке 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг в сутки за один прием;
  • псориатический артрит: терапию начинают с нагрузочной дозы 100 мг (5 таблеток в дозировке 20 мг) один раз в сутки на протяжении 3 дней. Рекомендуемая поддерживающая доза – 20 мг в сутки за один прием.

Обычно терапевтический эффект проявляется спустя 1 месяц и может далее нарастать на протяжении от 4 до 6 месяцев. Для лечения требуется длительный прием Лефлуномида.

При хронической и острой передозировке развития нежелательных реакций не наблюдалось либо они были сопоставимы с профилем безопасности препарата. Наиболее часто отмечались: боль в животе, диарея, анемия, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов.

Для терапии передозировки лефлуномида с целью ускорения очистки организма рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Колестирамин при приеме внутрь в суточной дозе 24 г (три раза в сутки по 8 г) снижает плазменную концентрацию А771726 через 24 часа на 40%, через 48 часов – на 49–65%.

Прием активированного угля в виде суспензии перорально или его введение через желудочный зонд в суточной дозе 200 г (каждые шесть часов по 50 г) снижает плазменную концентрацию А771726 через 24 часа на 37%, через 48 часов – на 48%.

Гемодиализ и хронический амбулаторный перитонеальный диализ для выведения лефлуномида неэффективны.

05.026 (Базисный противоревматический препарат)

Данные, касающиеся передозировки лефлуномида при применении его у людей, отсутствуют. В острых токсикологических экспериментах на мышах и крысах минимальными токсическими дозами при пероральном применении лефлуномида были 200–500 мг/кг и 100 мг/кг, соответственно (приблизительно более чем в 350 раз выше максимальной рекомендуемой человеку дозы).

В случае значительной передозировки или проявления токсичности, для ускорения выведения препарата, рекомендуется прием колестирамина или активированного угля (см. «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

Фармакология

Механизм действия обусловлен ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы – фермента, участвующего в синтезе пиримидинов.

Фармакокинетика

После приема внутрь лефлуномид метаболизируется в активный метаболит А77 1726 (далее обозначаемый как М1), который обуславливает действие препарата in vivo.

Лефлуномид в плазме крови выявляется в следовых количествах, поэтому при фармакокинетических исследованиях определялись концентрации М1.

После приема внутрь Cmax достигается через 6–12 ч. Время полужизни в плазме длительное (Т1/2 около 2 нед). Для быстрого достижения равновесной концентрации М1 в плазме крови в клинических испытаниях использовалось применение нагрузочной дозы препарата по 100 мг в течение 3 дней.

Показано, что без предварительной нагрузочной дозы концентрация М1 в плазме достигает равновесных значений в течение 2 месяцев. Результирующие концентрации М1 в плазме крови, определяемые после приема нагрузочных и последующих терапевтических доз лефлуномида, показывают, что плазматические уровни М1 являются дозозависимыми.

Определение фармакокинетических параметров М1 проводили после приема внутрь лефлуномида в суточных дозах 5, 10 и 25 мг в день (предварительные нагрузочные дозы – 50, 100 и 100 мг соответственно) у больных ревматоидным артритом (n=54).

Через 24 ч после нагрузочной дозы концентрации М1 составляли 4,0±0,6; 8,4±2,1 и 8,5±2,2 мкг/мл соответственно; через 24 ч после приема терапевтических доз и в состоянии равновесия – 8,8±2,9; 18±9,6 и 63±36 мкг/мл.

Биодоступность таблетированной формы лефлуномида — 80%. Совместный прием внутрь таблеток лефлуномида и жирной пищи не оказывает существенного влияния на уровень М1 в плазме крови.

М1 имеет низкий объем распределения (0,13л/кг) и высокую степень связывания с плазматическим альбумином (>99,3%) у здоровых пациентов. Показано, что связывание с белками является линейным при терапевтических концентрациях.

Уровень несвязанной фракции М1 несколько выше у больных ревматоидным артритом и приблизительно удваивается у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Механизм и значение этих повышений неизвестны.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Артра таблетки от суставов

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (М1) и нескольких второстепенных метаболитов. Из второстепенных метаболитов только 4-трифторметилаланин (ТФМА) количественно определяется у некоторых пациентов в низких концентрациях.

Родственные соединения редко определяются в плазме. В настоящее время не выявлены специфические места метаболизма лефлуномида. На основании исследований in vivo и in vitro можно предположить участие в этом процессе гастроинтестинальной стенки и печени.

Активный метаболит М1 выводится как путем последующего метаболизма и экскреции почками, так и посредством прямого выведения с желчью. В 28-дневном исследовании путей выведения соединения (n=3), с использованием однократной дозы радиоактивно меченного препарата, показано, что около 43% радиоактивной дозы выводится с мочой и 48% — с фекалиями.

Последующий анализ образцов показал, что основными метаболитами в моче являются глюкурониды лефлуномида и дериваты М1. Основным метаболитом в фекалиях являлся М1. Из этих двух путей выведение с мочой было более значимым в первые 96 ч, после чего доминировал второй путь экскреции. В исследовании с в/в введением М1 клиренс был равен 31 мл/ч.

В малых исследованиях с использованием активированного угля (n=1) и колестирамина (n=3) для облегчения выведения ЛС значения Т1/2 М1 из плазмы in vivo снижались с более чем 1 недели до приблизительно 1 дня.

Сходные снижения Т1/2 наблюдались у группы добровольцев (n=96), участвовавших в исследованиях с колестираминовой нагрузкой. Этот факт дает основания предполагать, что повторное всасывание из желчи вносит основной вклад в поддержание длительного Т1/2 М1 из плазмы.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Достоверных половых и возрастных различий в фармакокинетике М1 in vivo не выявлено.

Популяционный фармакокинетический анализ в Фазе III исследований показывает, что у курильщиков клиренс возрастает на 38% по сравнению с некурящими; однако нет различий в клинической эффективности (лефлуномида) у курящих и некурящих.

У больных с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе или лабораторном перитонеальном диализе (n=6), после однократного приема ЛС не выявлено значимого влияния на уровни циркулирующего М1.

Фракция несвязанного М1 была практически удвоена, но механизм этого возрастания не известен. В свете того, что почки участвуют в процессе выведения препарата и при отсутствии адекватных исследований при применении лефлуномида у больных с почечной недостаточностью, следует соблюдать осторожность при назначении лечения этим препаратом.

Исследования влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику М1 не были проведены. Принимая во внимание метаболизм лефлуномида в активные метаболиты, роль печени в элиминации и рециркуляции в организме лекарств, возможный риск возрастания гепатотоксичности, применение лефлуномида у больных с печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность

В двухлетних исследованиях на крысах канцерогенность лефлуномида не была выявлена при пероральных дозах, вплоть до максимально переносимой — 6 мг/кг (приблизительно 1/40 максимальной системной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC).

Однако в двухгодичных исследованиях на мышах-самцах наблюдалось увеличение случаев образования лимфомы при максимальной исследованной пероральной дозировке 15 мг/кг (1,7-кратной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC).

В тех же исследованиях у мышей-самок наблюдалось сочетанное, дозозависимое повышение образования бронхоальвеолярных аденом и карцином при возрастающих дозах, начиная с 1,5 мг/кг (приблизительно 1/10 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). Значение этих данных относительно клинического использования лефлуномида не определено.

Лефлуномид не проявлял мутагенности в тесте Эймса, тесте внепланового синтеза ДНК и/или тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка. Также лефлуномид не проявлял кластогенных свойств в микроядерном тесте на мышах in vivo и в цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайских хомячков in vivo.

Однако 4-трифторметиланилин (ТФМА), второстепенный метаболит лефлуномида, проявлял мутагенные свойства в тесте Эймса и в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка и показал кластогенные свойства в тесте хромосомных аберраций на клетках китайского хомячка in vitro.

Лефлуномид не влияет на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозировках до 4,0 мг/кг (ориентировочно 1/30 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC).

Клинические испытания

Эффективность лефлуномида в лечении ревматоидного артрита (РА) была продемонстрирована в 3 контролируемых испытаниях. Облегчение симптоматики оценивалось с помощью Критерия ответа ACR20, который является комплексом клинических, лабораторных и функциональных исследований при РА (ACR20 Responder Index, ACR – American College of Rheumatology — Американская коллегия ревматологов).

«ACR20 респондером» является пациент с РА, у которого наблюдается 20% или более улучшение при оценке числа болезненных/воспаленных суставов и в 3 из следующих 5 критериев: общей оценки состояния врачом, общей оценки состояния пациентом, показателя инвалидизации (по модифицированной анкете оценки здоровья — MHAQ- Modified Health Assessment Questionnaire), визуального аналога болевой шкалы и показателя СОЭ или концентрации С-реактивного белка.

«ACR20 респондером в конечной точке» является пациент, у которого на момент окончания исследований наблюдалось 20% или более улучшение по указанным выше параметрам. Задержка в прогрессировании структурных повреждений суставов в сравнении с контролем определялась с помощью шкалы Шарпа путем общего подсчета краевых эрозий и сужений суставных щелей кистей/запястий и переднего отдела стоп.

В начале клинических испытаний все пациенты, которым был назначен лефлуномид, принимали нагрузочную дозу 100 мг/день в течение 3 дней.

В клинических испытаниях US301 в США были рандомизированы 482 пациента с активной формой РА продолжительностью не менее 6 мес. Пациенты получали лефлуномид в дозировке 20 мг/день (n=182), или метотрексат с возрастающей дозировкой от 7,5 до 15 мг в неделю (n=182), или плацебо (n=118). Все пациенты принимали фолиевую кислоту по 1 мг дважды в день. Время лечения составляло 52 нед.

В исследованиях MN301 в Европе были рандомизированы 358 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид 20 мг/день (n=133), или сульфасалазин 2,0 г/день (n=133), или плацебо (n=92). Продолжительность лечения – 24 нед.

Клинические испытания MN303 в Европе являлись дополнительным 6-месячным плацебо-неконтролируемым продолжением исследований MN301, результатом которых было сравнение эффективности лефлуномида и сульфасалазина в течение 12 мес.

В клинических испытаниях MN302 в Европе были рандомизированы 999 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид по 20 мг/день (n=501), или метотрексат в возрастающей дозировке от 7,5 до 15 мг в неделю (n=498). 10% пациентов дополнительно принимали фолиевую кислоту. Время лечения составляло 52 нед.

Результаты клинических испытаний

По данным Критерия ответа ACR20 в конечной точке, количество больных РА с улучшениями при лечении лефлуномидом было статистически достоверно выше в сравнении с ответом на плацебо: 41% и 18% соответственно в группе US301, 49% и 28% соответственно в группах MN301/303.

По этой модификации Критерия ответа ACR20 эффективность лечения была стабильной с течением времени и составляла через 6 мес 41%, а через 12 мес — 49%. Достоверных различий в эффективности лечения между лефлуномидом и метотрексатом и между лефлуномидом и сульфасалазином не выявлено.

Лекарственное взаимодействие

Контрацептивная активность пероральных противозачаточных препаратов вследствие проведения процедуры «отмывания» с колестирамином либо активированным углем может быть снижена, поскольку эти средства могут влиять на абсорбцию прогестагенов и эстрогенов.

По данным исследований in vitro выявлено, что А771726 ингибирует активность изофермента CYP2С9. Поэтому нельзя исключить развития нежелательных реакций лекарственного взаимодействия в случае одновременного применения Лефлуномида с метаболизирующимися данной ферментной системой препаратами, такими как варфарин, фенитоин, толбутамид.

Ограничения к применению

Возможность иммунодепрессии

Лефлуномид не рекомендуется пациентам с тяжелыми иммунодефицитами, дисплазией костного мозга, тяжелыми, неконтролируемыми инфекциями.

В немногочисленных сообщениях указывалось на выявление панцитопении при приеме лефлуномида. В большинстве этих случаев больные получали совместное лечение метотрексатом или другими иммунодепрессивными препаратами, или терапия этими соединениями была отменена перед исследованием;

в некоторых случаях у пациентов в анамнезе были выявлены существенные гематологические нарушения. При лечении таких пациентов лефлуномидом терапия должна проводиться с осторожностью и под постоянным клиническим и гематологическим контролем.

При выявлении угнетения костного мозга у пациента, принимающего лефлуномид, лечение этим препаратом должно быть прекращено, и для быстрого снижения в плазме крови концентрации активного метаболита лефлуномида необходимо использовать колестирамин или активированный уголь (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

В случае, когда принято решение замены лефлуномида другим противоревматическим препаратом с известными гематодепрессивными свойствами, является разумным продолжать контролировать гематотоксичность из-за возможного взаимного наложения системного действия обоих препаратов.

Кожные реакции

Имеются сообщения об отдельных случаях возникновения синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза у больных, принимавших лефлуномид. В случае развития у пациента, принимающего лефлуномид, одного из этих состояний, необходимо прервать терапию лефлуномидом и провести рекомендованную процедуру выведения препарата (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

Гепатотоксичность

В клинических испытаниях лечение лефлуномидом у определенного числа пациентов было связано с повышением активности печеночных ферментов, в первую очередь АЛТ и АСТ; эти эффекты в большинстве случаев были обратимыми.

Большинство повышений активности трансаминаз было средним (≤2-кратной верхней границы нормы, ВГН) и обычно снижалось при продолжении лечения. Существенные повышения (>3-кратной ВГН) выявлялись нечасто и были обратимыми при снижении дозировки или прерывании лечения.

В таблице 3 представлены данные о повышении активности печеночных ферментов, определявшиеся при клинических испытаниях ежемесячно. Необходимо отметить, что отсутствие применения фолиевой кислоты в клинических испытаниях MN302 ассоциируется с большей частотой повышения активности печеночных ферментов при лечении метотрексатом.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Колхицин: аналоги, инструкция по применению, цена, отзывы

Таблица 3

Активность печеночных трансаминаз в клинических исследованиях

  Параметры US301 MN301 MN302*
Лефлуномид Плацебо Метотрексат Лефлуномид Плацебо Сульфасалазин Лефлуномид Метотрексат
АЛТ >3 ВГН (n, %)
Возврат к ≤2 ВГН:
8 (4,4)
8
3 (2,5)
3
5 (2,7)
5
2 (1,5)
2
1 (1,1)
1
2 (1,5)
2
13 (2,6)
12
83 (16,7)
82
Время подъема
0-3 мес
4-6 мес
7-9 мес
10-12 мес
6
1
1
1
1
1
1
3
1
2


1


2


7
1

5
27
34
16
6
АСТ >3 ВГН (n, %)
Возврат к ≤2 ВГН:
4 (2,2)
4
2 (1,7)
2
1 (0,6)
1
2 (1,5)
2
0
5 (3,8)
4
7 (1,4)
5
29 (5,8)
29
Время подъема
0-3 мес
4-6 мес
7-9 мес
10-12 мес
2
1
1
1
1


1

2





4
1

3
1

3
10
11
8

*-только 10% пациентов в MN302 принимали фолат. Все пациенты в US301 получали фолат

Уровень активности АЛТ должен быть основным диагностическим показателем наличия гепатотоксичности и в начале контролироваться с месячными интервалами, затем, при стабилизации, интервалы определяются по индивидуальной клинической ситуации.

Рекомендуется следующее руководство регулирования дозировки или прерывания терапии, основывающееся на опасности и продолжительности подъема значения активности АЛТ: при постоянном повышении активности АЛТ >

2-кратной ВГН, снижение дозы до 10 мг/день может позволить продолжить прием лефлуномида. Если, несмотря на снижение дозировки, подъем активности АЛТ продолжает сохраняться в границах >2-кратной, но ≤3-кратной ВГН при желательности продолжения лечения рекомендуется проведение биопсии печени.

Если повышение >3-кратной ВГН длительно сохраняется, несмотря на снижение дозировки, терапию лефлуномидом следует прервать, назначить прием колестирамина и, при необходимости, повторить прием колестирамина (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

Наблюдались отдельные случаи повышения активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Доклиническая стадия заболевания печени

В связи с фактом вероятного риска усиления токсического действия на печень, ролью печени в активации, выведении и рециркуляции лекарств, применение лефлуномида не рекомендуется у пациентов с существенным нарушением функций печени или инфицированных вирусами гепатита B или C.

Малигнизация

Риск малигнизации, особенно лимфопролиферативных заболеваний, возрастает с применением некоторых ЛС с иммунодепрессивным действием. Лефлуномид обладает возможностью иммунодепрессивного действия. В клинических испытаниях с применением лефлуномида не наблюдалось увеличения частоты малигнизации или возникновения лимфопролиферативных заболеваний, однако для определения возможного риска проявления этих процессов необходимы более широкие и длительные исследования.

Методика выведения препарата

1) прием колестирамина по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней (необязательно принимать колестирамин строго 11 дней подряд, если нет необходимости быстрого снижения уровня М1 в плазме);

2) контролировать меньшие чем 0,2 мг/л (0,2 мкг/мл) уровни М1 в плазме 2 независимыми тестами по меньшей мере 14 дней. Если плазменные уровни выше чем 0,02 мг/л, необходим дополнительный прием колестирамина.

Без применения методики выведения плазматический уровень М1 может не достигнуть значений менее 0,02 мг/л в течение 2 лет, в зависимости от индивидуальных вариаций клиренса.

Применение при беременности и кормлении грудью

Лефлуномид противопоказано принимать при беременности. Врач обязан проинформировать пациенток детородного возраста, что при наступлении беременности в течение 2 лет после прекращения терапии лефлуномидом высока вероятность тератогенного влияния препарата на плод.

До начала терапии следует исключить беременность, а при подозрении на ее наступление во время лечения требуется немедленно сообщить об этом врачу, который обязан сообщить больной о возможном влиянии препарата на развитие плода.

Принимающие Лефлуномид пациентки при желании забеременеть должны прекратить лечение и добиться снижения концентрации активного метаболита А771726 до < 0,02 мг/л, следуя одному из двух способов:

  1. Ожидание: считается, что уровень концентрации метаболита становится ниже 0,02 мг/л спустя 2 года после прекращения приема Лефлуномида. В этот период требуется воздерживаться от зачатия, а по прошествии 2-летнего периода определить концентрацию в плазме крови А771726 с повторным измерением как минимум через 14 дней. Если оба показателя ниже 0,02 мг/л, то риск тератогенного эффекта отсутствует.
  2. «Отмывание»: в течение 11 дней принимают колестирамин по 8 г 3 раза в сутки или измельченный в порошок активированный уголь по 50 г 4 раза в сутки, после чего определяют концентрацию в плазме крови А771726 с повторным измерением как минимум через 14 дней. Если оба показателя ниже 0,02 мг/л, то риск тератогенного эффекта отсутствует. При концентрации метаболита более 0,02 мг/л следует рассмотреть вопрос о проведении повторной процедуры «отмывания».

Независимо от выбранного способа выведения из организма лефлуномида, оплодотворение рекомендуется планировать только спустя 1,5 месяца после установления плазменной концентрации активного метаболита менее 0,02 мг/л.

Всем женщинам детородного возраста по завершении терапии рекомендуется пройти процедуру «отмывания».

В связи с тем, что лефлуномид и его метаболиты во время лактации проникают в грудное молоко, препарат противопоказано назначать кормящим женщинам.

Лефлуномид может нанести вред плоду при приеме беременными женщинами. Лефлуномид обладал тератогенностью при пероральном введении крысам во время органогенеза в дозе 15 мг/кг (в основном анофтальмия или микрофтальмия и внутренняя гидроцефалия).

Системная экспозиция у крыс при этой дозе составляла приблизительно 1/10 уровня экспозиции, основанной на AUC, у человека. При этих условиях лефлуномид также вызывал снижение веса тела самок и усиление эмбриолетальности и снижение веса плодов выживших новорожденных.

У кроликов пероральное введение лефлуномида в дозе 10 мг/кг во время органогенеза приводило к образованию сращенных диспластичных сегментов грудины. Уровень экспозиции при этой дозе был практически равен максимальному уровню экспозиции, основанной на AUC, у человека. При дозе 1 мг/кг лефлуномид не проявлял тератогенности у крыс и кроликов.

При воздействии на самок-крыс лефлуномидом в дозе 1,25 мг/кг, начиная за 14 дней до скрещивания и кончая завершением лактации, наблюдается снижение выживаемости потомства более чем на 90%. Уровень системной экспозиции при дозе 1,25 мг/кг был около 1/100 уровня экспозиции у человека, основанной на AUC.

Применение у женщин детородного возраста. Адекватных и строго контролированных исследований по оценке действия лефлуномида у беременных женщин проведено не было. Однако основываясь на данных исследований на животных, лефлуномид может повышать риск гибели плода при приеме в период беременности.

Женщинам детородного возраста нельзя начинать лечение лефлуномидом до исключения беременности и (или) подтверждения использования надежной контрацепции. Перед началом лечения лефлуномидом пациентки должны быть в полном объеме проконсультированы о потенциальной серьезной опасности для плода.

Пациентки должны быть предупреждены, что при любой задержке наступления менструации или другой причине, предполагающей беременность, они должны немедленно известить врача для прохождения теста на беременность, и, при положительном результате, врач и пациентка должны обсудить риск для беременности.

Вероятно, что быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при использовании методики выведения препарата, при первой задержке менструации, сможет снизить риск применения лефлуномида для плода.

Всем женщинам детородного возраста после прекращения лечения лефлуномидом рекомендуется пройти процедуру выведения препарата. Женщинам, проходящим лечение лефлуномидом и желающим забеременеть, необходимо прервать прием препарата и пройти процедуру его выведения, включающую подтверждение снижения уровня метаболита М1 в плазме ниже чем 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл).

Категория действия на плод по FDA — X.

Кормление грудью. Лефлуномид нельзя применять при кормлении грудью. Неизвестно, выделяется ли лефлуномид с грудным молоком. Поскольку многие ЛС проникают в молоко кормящих женщин, существует вероятность возникновения под влиянием лефлуномида серьезных неблагоприятных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

Аналоги

Аналогами Лефлуномида являются: Арресто, Арава, Лефлуномид Канон, Лефлайд, Лефомид, Элафра, Ралеф и другие.

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

  • Солирис
  • Селлсепт
  • Програф
  • Арава

Арава, Элафра, Лефлайд, Лефлуномид Канон, Лефомид.

Отзывы о Лефлуномиде

По отзывам, Лефлуномид у многих пациентов вызывает сильные побочные реакции, к тому же отмечают, что он далеко не всегда эффективен. Тем не менее пожилые люди возмущаются, что его исключили из списка жизненно важных лекарственных средств и не будут выдавать по показаниям бесплатно. Стоимость препарата все считают чрезмерно высокой.

Отзывы о препарате благоприятные. Пациенты с ревматоидным артритом отмечают его высокую эффективность и демократическую цену по сравнению с препаратом Арава.

Инструкция по применению Лефлуномида: способ и дозировка

Ориентировочная цена Лефлуномида за 30 таблеток в упаковке: дозировка 10 мг – 1625 руб., дозировка 20 мг – 1969 руб.

Цена Лефлуномида в таблетках 20 мг №30 варьирует в пределах 1106 —1198 рублей за упаковку. Купить Лефлуномид можно без особых проблем в аптечной сети Москвы и других российских городах.

  • Интернет-аптеки РоссииРоссия

ЛюксФарма* специальное предложение

  • Лефно (Лефлуномид) таблетки 20мг N30

ЗдравСити

  • Лефлуномид канон таб. п.п.о. 20мг n30ЗАО Канонфарма Продакшн

  • Лефлуномид таб. п.п.о. 20мг n30Березовский фарм. з-д ЗАО

Аптека Диалог* скидка 100 руб. по промокоду medside (на заказы от 1000 руб.)

  • Лефлуномид (таб. п/о плен. 20мг №30)

Еврофарм* скидка 4% по промокоду medside11

  • Лефлуномид 20 мг 30 таблКанонфарма Продакшн

показать еще