Препараты коксибы

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Механизм действия коксибов, как и других нестероидных противовоспалительных препаратов, заключается в подавлении фермента циклооксигеназы, которая обеспечивает превращение арахидоновой кислоты в простагландины, а также снижение выработки тромбоксана, что приводит к торможению развития воспалительного процесса, уменьшения боли, а также может приводить к снижению температуры тела .

Особенностью фармакологических свойств коксибов является то, что они являются селективными ингибиторами изоформы ЦОГ ЦОГ-2, которая образуется исключительно в очагах воспаления. Другие лекарственные препараты, которые до этого считались селективными ингибиторами ЦОГ-2, а именно мелоксикам, нимесулид, этодолак, набуметон, в настоящее время считаются предпочтительными ингибиторами ЦОГ-2;

то есть их селективность к ЦОГ-2 ниже, чем в коксибов. Активность коксибов именно к изоформы ЦОГ-2 объясняется особенностью структуры активного центра ЦОГ-2 и молекулы коксибов. Активный центр ЦОГ-2, в отличие от ЦОГ-1, имеет дополнительную гидрофильную полость, которая связана с заменой молекулы изолейцина на молекулу валина в аминокислотной последовательности фермента.

В молекулах коксибов, зато есть ригидный боковой цепью, и позволяет этим препаратам проникать внутрь полости в молекуле ЦОГ-2, и взаимодействовать именно с этой изоформой циклооксигеназы. Из группы коксибов наибольшую селективность к ЦОГ-2 среди всех препаратов оказывает эторикоксиб, по разным данным, ингибируя ЦОГ-2 в 106-344 раза сильнее, чем ЦОГ-1.

Именно отсутствие влияния на ЦОГ-1 при применении коксибов значительно снижает риск серьезных побочных эффектов со стороны пищеварительной системы (по сравнению с большинством НПВП), однако отсутствие антитромботической действия коксибов в свою очередь может приводить к большему риску побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Однако высокий риск сердечно-сосудистых осложнений при применении коксибов было доказано лишь при применении рофекоксиба, при применении других препаратов группы такой закономерности не обнаружено. Коксибы имеют не только периферическую, но и центральное действие, доре проникают в ЦНС и действуют на таламические рецепторы.

Кроме противовоспалительного и обезболивающего действия, существуют экспериментальные данные об угнетении коксибами ангионеогенезу и индукции апоптоз опухолевых клеток, и может применяться для уменьшения риска развития рака толстого кишечника, в том числе при семейном полипозе толстого кишечника, опухолях головного мозга и рака поджелудочной железы.

Проводились исследования по использованию целекоксиба и рофекоксиба для лечения болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза, но применение целекоксиба при этих заболеваниях оказалось неэффективным.

Однако в экспериментальном применении целекоксиба при шизофрении, биполярное аффективное расстройство и депрессивных расстройствах выявлено положительное влияние препарата, обусловливается влиянием целекоксиба на дегенеративные процессы в нервной системе, связанных с воспалительными процессами.

Типичными побочными эффектами, возникающими при применении коксибов, считаются побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Чаще всего данные побочные эффекты возникают на фоне применения рофекоксиба.

Так, по данным некоторых клинических исследований, нестабильность артериального давления при применении рофекоксиба наблюдалась у 30% больных (по сравнению с 16% целекоксиба и 19% напроксена) также в части клинических исследований подтверждался высокий риск острых коронарных событий при применении рофекоксиба по сравнению с большинством других нестероидных противовоспалительных препаратов (за исключением диклофенака).

При применении рофекоксиба также повышается риск возникновения инфаркта миокарда, увеличивается частота появления периферических отеков; правда не меняется частота инсультов и венозных тромбозов. Целекоксиб при проведении клинических исследований значительно безопаснее рофекоксиб, и при его применении наблюдается низкий риск инфаркта миокарда, чем при применении рофекоксиба и ибупрофена (хотя и выше, чем при применении эторикоксиба, напроксен и диклофенака) ниже риск ишемического инсульта, чем большинства нестероидных противовоспалительных препаратов (включая напроксеном, Эторикоксиб и диклофенаком) хотя, согласно части исследований, целекоксиб может повышать риск смертности от кардиоваскулярных причин (другие исследования не подтверждают подобную связь).

Препараты коксибы

При клинических исследованиях вальдекоксиба обнаружена высокая частота тромбоэмболических осложнений при применении препарата после операции аортокоронарного шунтирования, подобные осложнения могут также наблюдаться при применении парекоксиба (хотя не все исследователи подтверждают этот вывод).

При применении парекоксиба могут также наблюдаться брадикардия, периферические отеки, редко усиления степени сердечной недостаточности. Характерной побочным действием при применении эторикоксиба является дестабилизация артериального давления.

Побочные эффекты со стороны пищеварительной системы при применении коксибов наблюдаются значительно реже, чем при применении других нестероидных противовоспалительных препаратов. Чаще всего со стороны пищеварительной системы наблюдаются незначительные побочные эффекты — боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота реже рвота, изжога, обострение язвенной болезни, эрозивный эзофагит, панкреатит, перфорация кишечника;

крайне редко наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения. Характерным побочным эффектом при применении лумиракоксибу является печеночная недостаточность, в связи с чем препарат отозван по применению в большинстве стран мира.

Другие побочные эффекты при применении коксибов наблюдаются редко. Характерным побочным эффектами при применении вальдекоксиба является синдромом Стивенса-Джонсона), в связи с чем он отозван с фармацевтического рынка.

Необходимо знать, как Целекоксиб действует вместе с другими препаратами, и какие он может вызвать реакции. Для этого нужно изучить список основных взаимодействий:

  • Если принять Флуконазол в дозировке более 200 мг, тогда концентрация Целекоксиба в крови будет существенно повышена. Поэтому врач должен корректировать количество этих двух лекарств при параллельном приеме;
  • Все ингибитора АПФ будут понижать эффект от Целекоксиба. Это может повлиять на кровеносное давление у пациента;
  • Препарат будет снижать действие Фуросемида и Тиазидамида;
  • Целекоксиб разрешено принимать вместе с оральными контрацептивами, так как особенной реакции между препаратами не наблюдалось;
  • Прием препарат может поднять концентрацию лития в крови. Поэтому нужно с осторожностью назначать лекарства, в состав которых входит такой компонент;
  • Можно одновременно принимать лекарства с алюминием и магнием. Врачи разрешают сочетать Целекоксиб вместе с Фенитоином и Метотрексатом. Эти лекарства не вызовут осложнения в организме.

Даже прочитав все взаимодействия, все равно сообщите врачу, какие таблетки вы принимаете параллельно. Доктор сможет оценить общую картину и изменить дозировку основного лекарства.

  • M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
  • M07.3 Другие псориатические артропатии (L40.5 )
  • M19.9 Артроз неуточненный
  • M45 Анкилозирующий спондилит
  • Препараты коксибы

    Побочные эффекты, наблюдавшиеся в контролируемых клинических испытаниях (результаты 12 исследований), при применении целекоксиба в дозах 100–200 мг ежедневно у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом (безотносительно причинной связи с приемом препарата) представлены в таблице.

    Таблица

    Побочные реакции, отмеченные с частотой ≥2% случаев в премаркетинговых контролируемых испытаниях у пациентов с артритом, получавших целекоксиб, по сравнению с плацебо

    Системы
    организма/Побочные эффекты
    Частота побочных реакций, %
    Целебрекс (n=4146) Плацебо (n=1864)

    Желудочно-кишечные

       
    Боль в животе 4,1 2,8
    Диарея 5,6 3,8
    Диспепсия 8,8 6,2
    Метеоризм 2,2 1,0
    Тошнота 3,5 4,2

    Организм в целом

       
    Боль в спине 2,8 3,6
    Периферические отеки 2,1 1,1
    Случайная травма 2,9 2,3

    Нервная система

       
    Головокружение 2,0 1,7
    Головная боль 15,8 20,2
    Инсомния 2,3 2,3

    Респираторные

       
    Фарингит 2,3 1,1
    Ринит 2,0 1,3
    Синусит 5,0 4,3

    Инфекция верхних дыхательных путей

    8,1 6,7

    Кожа

       

    Сыпь

    2,2 2,1

    Со стороны органов ЖКТ:  0,1–1,9% — запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, анорексия, повышение аппетита, сухость во рту, стоматит, тенезмы, заболевания зубов, рвота, нарушение функции печени, повышение АСТ и/или АЛТ; <0,1% — холелитиаз.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): 0,1–1,9% — усугубление артериальной гипертензии, сердцебиение, тахикардия, стенокардия, заболевания коронарных артерий, инфаркт миокарда, тромбоцитемия, анемия; <

    Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, слабость, судороги в ногах, повышенный тонус мышц, гипестезия, мигрень, невралгия, нейропатия, парестезия, вертиго, тревожность, депрессия, нервозность, сонливость, нарушение слуха, глухота, боль в ушах, тиннит, изменение вкуса, нечеткость зрения, катаракта, конъюнктивит, боль в глазах, глаукома; <0,1% — атаксия, суицид.

    Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, заболевания костей, случайный перелом, миалгия, тендинит, ригидность затылочных мышц.

    Со стороны мочеполовой системы: дисменорея, вагинальное кровотечение, вагинит, заболевания простаты, альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, повышение частоты мочеиспускания, образование камней в почках, недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей; <0,1% — острая почечная недостаточность.

    Со стороны респираторной системы: 0,1–1,9% — средний отит, бронхит, бронхоспазм/усугубление бронхоспазма, кашель, диспноэ, ларингит, пневмония; <0,1% — эмболия легких.

    1. СЕЛЕКТИВНЫЕ
      ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1

      Аспирин в
      низких дозах

    2. НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ
      ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 И ЦОГ-2

      Аспирин в
      высоких дозах

      Бутадион

      Ибупрофен

      Кетопрофен

      Напроксен

      Мефенамовая
      кислота

      Диклофенак

      Индометацин

      Сулиндак и
      большинство НПВС

    3. НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ
      ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 И ЦОГ-2, действующие
      преимущественно в ЦНС

    • иммунная система: редко – ангионевротический отек; крайне редко – буллезные высыпания (буллезный дерматит);
    • кровь и лимфатическая система: нечасто – анемия; редко – тромбоцитопения;
    • нервная система: часто – головокружение; нечасто – повышение тонуса мышц;
    • нарушения психики: часто – бессонница; нечасто – сонливость, беспокойство; редко – спутанность сознания (психоз);
    • органы чувств: нечеткость зрительного восприятия, шум в ушах;
    • ССС: часто – повышение АД, включая усугубление протекания артериальной гипертензии; периферические отеки; нечасто – ощущение сердцебиения, приливы, тахикардия, инфаркт миокарда и ишемический инсульт;
    • гепатобилиарная система: усиление активности печеночных ферментов, включая аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ);
    • ЖКТ: часто – метеоризм, диарея, абдоминальная боль, диспепсия, рвота; нечасто – поражения зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит); редко – изъязвление пищевода, язва желудка и 12-перстной кишки; крайне редко – панкреатит, перфорация кишечника;
    • дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: часто – кашель, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, бронхит; нечасто – ринит, фарингит;
    • мочевыделительная система: часто – инфекции мочевых путей;
    • кожный покров и подкожные ткани: часто – кожная сыпь, кожный зуд (в т. ч. генерализованный); нечасто – экхимозы, крапивница; редко – алопеция;
    • общие нарушения: нечасто – случайные травмы, гриппоподобный синдром, отек лица, гиперчувствительность.
    • ингибиторы изофермента CYP2C9: возрастает уровень содержания целекоксиба в плазме крови, что требует снижения его дозы;
    • флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9): при использовании в суточной дозе 200 мг в 2 раза увеличивает содержание целекоксиба в плазме крови из-за подавления его метаболизма через изофермент CYP2C9, в связи с чем требуется уменьшить дозу целекоксиба вдвое;
    • барбитураты, карбамазепин, рифампицин (индукторы изофермента CYP2C9): уменьшается плазменная концентрация целекоксиба в крови и может потребоваться повышение его дозы;
    • пероральные антикоагулянты (включая антикоагулянты кумаринового ряда, варфарин, пероральные антикоагулянты прямого действия, в т. ч. дабигатран, апиксабан и ривароксабан): может отмечаться увеличение протромбинового времени, а также повышаться угроза кровотечений; после начала комбинированной терапии или изменения дозы целекоксиба требуется контролировать антикоагулянтную активность и/или показатель международного нормализованного отношения (МНО);
    • кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4): клинически значимого влияния на биотрансформацию целекоксиба не наблюдалось;
    • метопролол, декстрометорфан (субстраты изофермента CYP2D6): на фоне приема препарата в суточной дозе 200 мг концентрации метопролола и декстрометорфана повышаются в 1,5 и 2,6 раза соответственно вследствие подавления целекоксибом активности изофермента CYP2D6; в начале курса лечения препаратом нужно снижать дозы лекарственных средств, относящихся к субстратам изофермента CYP2D6, а после завершения курса – увеличивать;
    • метотрексат: фармакокинетические клинически значимые взаимодействия при данной комбинации не отмечались;
    • антигипертензивные препараты, в т. ч. блокаторы ангиотензиновых рецепторов (антагонисты ангиотензина II), β-адреноблокаторы, диуретики/ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ): снижается эффект данных средств в результате подавления выработки Pg; у больных с нарушениями деятельности почек или у пациентов пожилого возраста, обезвоженных (в т. ч. при сопутствующей терапии диуретиками) сочетанное использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 и других НПВС с антагонистами ангиотензина II, ингибиторами АПФ и диуретиками может спровоцировать ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, данные эффекты, как правило, обратимы; при такой комбинации необходимо соблюдать осторожность и до начала приема Целекоксиба провести регидратацию; в начале комбинированной терапии и периодически во время ее проведения осуществлять мониторинг деятельности почек;
    • лизиноприл: согласно данным исследований, прием целекоксиба два раза в сутки в дозе 200 мг на фоне лечения лизиноприлом у больных с артериальной гипертензией I и II степени не вызывал клинически значимого повышения АД при сравнении с группой плацебо; у 48% участников исследований не наблюдалось ответа на лечение лизиноприлом по сравнению с пациентами, принимающими плацебо, у которых ответ не был отмечен у 27%;
    • тиазидные диуретики, фуросемид: возможно снижение натрийуретического эффекта данных средств ввиду уменьшения почечной продукции Pg;
    • циклоспорин: усугубляется опасность развития нефротоксичности из-за влияния НПВС на почечный синтез Pg;
    • пероральные контрацептивы (норэтистерон в дозе 1 мг/этинилэстрадиол в дозе 0,035 мг): значимого влияния на фармакокинетические параметры контрацептивной комбинации не фиксировалось;
    • другие НПВС (не содержащие ацетилсалициловую кислоту): данного сочетания следует избегать;
    • препараты лития: наблюдалось возрастание плазменной концентрации лития приблизительно на 17%; больным, получающим лечение литием, требуется тщательное наблюдение при приеме целекоксиба или его отмене;
    • алюминий- и магнийсодержащие средства (антациды), глибенкламид, омепразол, толбутамид, фенитоин: клинически значимые взаимодействия не наблюдались;
    • ацетилсалициловая кислота (в низких дозах): не отмечалось влияния на антиагрегантное действие данного вещества; т. к. целекоксиб оказывает слабый эффект на функцию тромбоцитов, его нельзя применять в качестве замены ацетилсалициловой кислоты, используемой для профилактики сердечно-сосудистых поражений;
    • барбитураты (индукторы изофермента CYP2C9): возможно уменьшение плазменной концентрации целекоксиба в крови, поскольку он метаболизируется в печени под действием изофермента CYP2C9;
    • дигоксин: сведения о данном взаимодействии отсутствуют, однако, принимая во внимание влияние целекоксиба на ССС, требуется с осторожностью комбинировать его с данным веществом, тщательно контролируя побочные реакции.
    ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Воспаление связок локтевого сустава симптомы и лечение

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Целекоксиб

    Celecoxibum (

    Celecoxibi)

    `4-[5-(4-Метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид

    НПВС. Селективный ингибитор ЦОГ-2.

    Бледно-желтое вещество. Молекулярная масса 381,38.

    Ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит.

    Таблица

    Аллергические реакции: усугубление аллергии, зуд, крапивница, генерализованный отек, отек лица.

    Прочие: гриппоподобные симптомы, болевой синдром, в т.ч. боль в груди; лихорадка, приливы, повышение ЩФ, повышение концентрации мочевинного азота крови, повышение небелкового азота, повышение креатининфосфокиназы, гиперкреатининемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, повышение массы тела, фиброаденома молочной железы, новообразование в молочной железе, боль в молочной железе, экхимоз, носовое кровотечение, Herpes simplex, Herpes zoster, грибковая инфекция, кандидоз, в т.ч. генитальный, инфекция мягких тканей, вирусная инфекция; <0,1% — сепсис, внезапная смерть.

    Побочные эффекты, отмеченные только в постмаркетинговых исследованиях, с частотой <0,1% — васкулит, тромбоз глубоких вен, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения, гипогликемия, гипонатриемия, агевзия, потеря обоняния, фатальное интракраниальное кровоизлияние, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, асептический менингит, интерстициальный нефрит, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактоидные реакции, ангиоэдема.

    Риск желудочно-кишечных осложнений.НПВС, включая целекоксиб, вызывают повышение риска серьезных побочных эффектов со стороны ЖКТ, включая кровотечение, изъязвление и перфорацию желудка или кишечника.

    Эти осложнения могут возникнуть в любое время применения НПВС без предвещающих симптомов, возможен фатальный исход. Более высокий риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ имеют пожилые пациенты, вероятность проявления этих осложнений повышается также при длительном применении.

    У пожилых пациентов, у пациентов со сниженной массой тела, при явлениях (легких и умеренных) сердечной недостаточности и при нарушении функции печени средней степени выраженности — лечение необходимо начинать с минимальных доз.

    У некоторых больных, принимавших целекоксиб, наблюдались задержка жидкости и отеки, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции сердца и другими состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости.

    Целекоксиб

    Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При необходимости определения 17-кетостероидов лечение следует отменить за 48 ч до исследования.

    Необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, поскольку может возникнуть нарушение аккомодации и удлинение времени реакции.

    Название Значение Индекса Вышковского
    ®
    Целебрекс® 0.1111
    Дилакса® 0.0589
    Роукоксиб-Роутек 0.0034
    Целекоксиб 0.0023
    Коксиб 0.0019
    Целекоксиб-Виал 0.0007

    Фармакодинамика

    Целекоксиб оказывает обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие, препятствуя продукции воспалительных простагландинов (Pg), преимущественно в результате подавления циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

    Активация ЦОГ-2 возникает вследствие развития воспаления и приводит к выработке и накоплению Pg, главным образом PgE2, при этом усиливаются симптомы воспаления (боль и отек). У человека лекарственное средство в терапевтических дозах не приводит к значимому ингибированию циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и не влияет на Pg, продуцируемые в результате индукции ЦОГ-1, а также не влияет на протекание в тканях нормальных физиологических процессов, связанных с ЦОГ-1 (особенно в тканях кишечника и желудка) и в тромбоцитах.

    Активное вещество уменьшает экскрецию с мочой PgE2 и метаболита простациклина – 6-кето-PgF1, но не оказывает влияния на уровень тромбоксана В2 в сыворотке и на экскрецию с мочой метаболита тромбоксана В2 – 11-дегидротромбоксана В2 (оба являются продуктами ЦОГ-1).

    Препараты коксибы

    Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у лиц пожилого возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) не уменьшается в результате действия целекоксиба, также временно снижается экскреция натрия.

    На фоне артрита частота возникновения артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и периферических отеков сопоставима с таковой при терапии неселективными ингибиторами ЦОГ, подавляющими активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

    Данный эффект был наиболее выражен у больных, принимающих диуретики. Тем не менее, учащение случаев повышения артериального давления (АД) и развития сердечной недостаточности не фиксировалось, а возникшие периферические отеки не были тяжелыми и проходили самостоятельно.

    Фармакокинетика

    Целекоксиб хорошо абсорбируется после перорального приема натощак. Его максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови отмечается приблизительно спустя 2–3 часа и при введении 200 мг составляет 705 нг/мл.

    Абсолютная биодоступность вещества не исследовалась. Величина площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) и Сmах примерно пропорциональны дозе целекоксиба, принятой перорально, в диапазоне доз не более 200 мг 2 раза в сутки.

    Вещество почти полностью (на 97%) связывается с белками плазмы вне зависимости от уровня его концентрации и не демонстрирует связь с эритроцитами крови. Проходит через гематоэнцефалический барьер.

    Метаболическая трансформация протекает в печени посредством гидроксилирования, окисления и в некоторой степени глюкуронирования. Метаболизм осуществляется главным образом при участии изофермента цитохрома Р450 CYP2C9.

    Выявляемые в крови метаболиты целекоксиба не обладают фармакологической активностью по отношению к ЦОГ-1 и ЦОГ-2. У лиц с гомозиготным по CYP2C9*3 полиморфизмом активность цитохрома Р450 CYP2C9 снижена.

    Экскретируется Целекоксиб почками и через кишечник в форме метаболитов – 27 и 57% соответственно, в неизмененном виде выводится менее 1% принятой дозы. После повторного приема период полувыведения (Т1/2) составляет 8–12 часов, а клиренс – примерно 500 мл/мин.

    Препараты коксибы

    Равновесные концентрации средства в плазме при повторном использовании достигаются к пятому дню терапии, вариабельность таких фармакокинетических характеристик, как Сmах, AUC и Т1/2 приблизительно составляет 30%.

    Пища, имеющая высокое содержание жиров и принятая вместе с препаратом, приводит к повышению его полного всасывания примерно на 20%, а время достижения Сmах при этом в среднем увеличивает на 4 часа.

    Установлено, что AUC у представителей негроидной расы приблизительно на 40% выше, таковой у европейцев. Клиническое значение и причины этого явления неизвестны.

    Цог-2 обеспечивает синтез пг, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации

    -Блокируя
    синтез простагландинов, препараты
    уменьшают проницаемость сосудистой
    стенки и проникновение в ткани плазменных
    факторов.

    -При
    этом снижается активность гуанилатциклазы
    и уровень цГМФ.

    -Угнетается
    деление фибробластов, синтез коллагена,
    мукополисахаридов, образование
    ревматических гранулем и соединительной
    ткани.

    -Антипролиферативное
    действие частично связано и с торможением
    активности серотонина и брадикинина,
    стимулирующих деление фибробластов.

    Деструктивные
    процессы в хрящевой и костной ткани
    препараты, к сожалению, не тормозят.

    Более
    того, они подавляют способность
    хондроцитов секретировать ингибиторы
    «разрушающих» протеолитических ферментов
    (коллагеназы и эластазы).

    Ферменты
    накапливаются, вызывая деструкцию
    хрящевой и костной ткани.

    Кроме
    того, снижается синтез протеинов,
    необходимых для регенерации хрящевой
    и костной тк.

    Препараты коксибы

    Подавляется
    гемоперфузия в очаге воспаления, что
    также нарушает процесс регенерации,
    особенно в головках костей.

    Только
    пироксикам
    не вызывает деструкции хряща и кости,
    так как блокирует интерлейкин-1,
    стимулирующий продукцию «разрушающих»
    протеолитических ферментов (коллагеназы
    и эластазы).

    Максимальная
    выраженность
    противовоспалительного эффекта
    у пиразолонов (кроме анальгина и
    амидопирина) > салицилатов > производных
    индолуксусной кислоты > производных
    фенилуксусной кислоты > производных
    фенилпропионовой кислоты.

    В
    норме обнаруживается в большинстве
    тканей лишь в следовых количествах (за
    исключением головного мозга и коркового
    вещества почек), однако на фоне развития
    воспаления экспрессия ЦОГ-2 резко
    увеличивается.

    ЦОГ-1
    локализуется в эндоплазматической
    сети, а ЦОГ-2 — как в эндоплазматической
    сети, так и в ядерной мембране (причем
    ЦОГ-1 и ЦОГ-2 используют различные пулы
    арахидоновой кислот, которые мобилизуются
    под влиянием различных стимулов).

    Алкоголь -усиливает периферическую вазодилятацию – усиление теплоотдачи -нарушает реологические свойства крови Лучшая тактика при переохлаждении

    Тесно
    связан с противовоспалительным. В
    основном снижают боль, связанную с
    воспалением.

    Препарат Целекоксиб

    За
    счет антиэкссудативного действия,

    Уменьшение
    воспалительного отека, оказывающего
    механическое давление на болевые Rры
    тканей

    За
    счет уменьшения алгогенного действия
    медиаторов воспаления

    Уменьшается
    воздействие на нервные окончания таких
    биологически активных веществ как

    простагландины,
    брадикинин, гистамин, серотонин

    Препарат Аркоксиа

    Ингибирование
    синтеза простагландинов уменьшает
    вызываемую ими сенсибилизацию

    болевых
    рецепторов к действию других химических
    и механических раздражителей.

    Уменьшение
    биосинтеза простагландинов в большей
    степени коррелирует с обезболивающим

    эффектом НПВС,
    чем с их противовоспалительным действием.

    Парацетамол
    не
    обладает противовоспалительным
    действием.

    -отказ
    от попыток быстро согреть пострадавшего

    -сухая
    одежда, укутать одеялами (открыто только
    лицо)

    Жаропонижающий

    Возникает
    через несколько часов.

    Жаропонижающий
    эффект проявляется
    только при повышенной температуре тела.

    Артоксиб

    При
    лихорадке пирогены стимулируют синтез
    простагландинов в цереброспинальной
    жидкости.

    Препараты
    уменьшают содержание простагландинов
    в спинномозговой жидкости и тормозят
    их активирующее влияние на клетки
    гипоталамуса, нормализуя состояние
    теплорегулирующих структур и способствуя
    увеличению теплоотдачи и усилению
    потоотделения.

    Простагландины
    в поддержании нормальной t-ры
    тела не участвуют, препараты на нее не
    влияют.

    Препараты
    применяют при температуре выше 38,5-39оС,
    когда есть опасность возникновения
    гипоксии с отеком мозга, гипертермических
    судорог, нарушения микроциркуляции
    почечного кровотока и деятельности
    сердца.

    При
    более низкой температуре препараты
    лучше не назначать, так как лихорадка
    активирует механизмы защиты организма.

    Индометацин, ибупрофен, анальгин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота. Антиагрегантный

    Наибольшая
    активность у ацетилсалициловой
    кислоты,
    необратимо ацетилирующей ЦОГ тромбоцитов.

    Вальдекоксиб (Бекстра)

    ДЕСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕЕ
    ДЕЙСТВИЕ Развивается
    постепенно в течение 2-6 месяцев.

    Важно
    при лечении заболеваний, в патогенезе
    которых имеют место аллергические
    реакции замедленного типа (ревматизм,
    ревматоидный артрит)

    Механизм
    десенсибилизирующего действия
    связан с уменьшением синтеза простагландина
    Е2,
    что снижает хемотаксис моноцитов,
    Т-лимфоцитов, эозинофилов, полиморфноядерных
    лейкоцитов в очаге воспаления и тормозит
    деление (бласттрансформацию) лимфоцитов.

    Это
    свойство выражено
    у индометацина, ортофена, напроксена,
    бутадиона,.

    Взаимодействие с другими лекарствами

    Celecoxibum (

    Celecoxibi)

    Таблица

    НПВС могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, что следует учитывать при одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ. НПВС могут уменьшать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидных диуретиков за счет уменьшения почечного синтеза ПГ.

    Возможно одновременное применение целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, однако следует учитывать, что при таком сочетании возрастает риск ульцерации ЖКТ и других осложнений, в сравнении с применением одного целекоксиба.

    ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  Таблетки габапентин цена

    Денебол

    Флуконазол (ингибитор CYP2C9) повышает плазменную концентрацию целекоксиба (флуконазол ингибирует метаболизм целекоксиба), поэтому при необходимости такого сочетания следует назначать целекоксиб в минимальной рекомендованной дозе.

    При одновременном применении целекоксиба (200 мг дважды в день) и препаратов лития (450 мг дважды в день) плазменный уровень лития в равновесном состоянии повышается на 17% в сравнении с таковым у пациентов, получающих только препараты лития.

    Не оказывает значимого влияния на фармакокинетику метотрексата.

    Следует тщательно контролировать антикоагулянтную активность, особенно в первые несколько дней после начала или изменения терапии целекоксибом у пациентов, получающих варфарин или аналогичные ЛС (повышен риск возникновения кровотечений).

    4.
    СЕЛЕКТИВНЫЕ
    ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2

    Оксикамы

    5.
    ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫЕ
    ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2

    Препарат Дилакса

    Коксибы

    6.
    СЕЛЕКТИВНЫЕ
    ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-3 (?)

    Ацетаминофен

    ИСТОРИЯ

    Применение
    нестероидных противовоспалительных
    средств для лечения человека насчитывает
    несколько
    тысячелетий.

    гиперемия,
    повышение температуры, боль, отек

    и
    использовал экстракт коры ивы для
    облегчения этих симптомов.

    Гиппократ
    рекомендовал сок коры ивы для уменьшения
    болей при родах и лечении лихорадки.

    В
    1827 г.
    из коры ивы был выделен гликозид салицин.

    В
    1869 г.
    сотрудник компании «Bayer»
    (Германия) Феликс Хофман синтезировал
    ацетилсалициловую кислоту (по просьбе
    отца, страдающего тяжелым ревматизмом
    ) с более приемлемым вкусом, чем
    чрезвычайно горький экстракт коры ивы.

    В
    1899 г.
    компания Bayer
    начала коммерческое производство
    аспирина.

    В
    настоящее время насчитывается более
    80 нестероидных противовоспалительных
    препаратов (НПВС)

    1000
    готовых лекарственных форм моно- и
    многокомпонентных.

    Поскольку
    эти препараты отличаются от глюкокортикоидов
    по химическим свойствам и механизму
    действия, они получили общее название
    нестероидные
    противовоспалительные препараты.

    Ежегодно
    в мире НПВС принимают более 300 миллионов
    человек, из них 200 миллионов приобретают
    препараты без рецепта врача.

    ВОСПАЛЕНИЕ

    В
    процессе воспаления под влиянием
    различных повреждающих факторов

    (микробы,
    их токсины, ферменты лизосом, гормоны)
    включается
    «каскад» арахидоновой к-ты

    активируется
    фосфолипаза А2,
    которая из фосфолипидной фракции
    клеточных мембран освобождает арахидоновую
    кислоту.

    Арахидоновая
    кислота — предшественник
    простагландинов (ПГ).

    Династат

    Простагландины
    выявляются в очаге воспаления принимают
    участие в развитии

    вазодилатации,
    гиперемии, лихорадки.

    Арахидоновая
    кислота вовлекается в процесс метаболизма:
    циклооксигеназный и липооксигеназный.

    -циклические
    эндопероксиды1

    -простагландины2

    -простациклины
    (при участии простациклинсинтетазы)

    -тромбоксаны
    (при участии тромбоксансинтетазы)3

    Многие
    простагландины – медиаторы воспаления
    и боли.

    При
    участии липооксигеназы

    -арахидоновая
    кислота превращается в лейкотриены

    Лейкотриены
    – медиаторы аллергических реакций
    немедленного типа и медиаторы воспаления.

    Ранселекс

    ЦОГ
    — Гемо- и гликопротеин, располагающийся
    в эндоплазматической сети и ядерной
    мембране

    простагландин-образующих
    клеток.

    1)
    циклооксигеназную

    2)
    пероксидазную

    приводит
    к конверсии ПГG2
    в более стабильный ПГН2

    1Синтез
    эндопероксидов, простагландинов и
    лейкотриенов сопровождается

    появлением
    свободных радикалов кислорода,
    способствующих

    -развитию
    воспалительного процесса,

    -повреждению клеток

    -повреждению
    субклеточных структур

    -возникновению
    болевых реакций

    2Сами
    простагландины
    (Е1,
    I2)
    наиболее
    активные медиаторы воспаления

    -повышают активность
    медиаторов воспаления и боли (гистамина,
    серотонина, брадикинина)

    -расширяют артериолы

    -увеличивают
    проницаемость капилляров

    -участвуют в
    развитии отека и гиперемии

    -участвуют в
    нарушении микроциркуляции

    -участвуют в
    формировании болевых ощущений

    3Простагландины
    F2a
    и тромбоксан А2

    -вызывают сужение
    венул

    Тромбоксан
    А2

    -способствует
    образованию тромбов, усугубляющих
    нарушения микроциркуляции

    Наиболее
    активные медиаторы воспаления
    простагландины.


    повышение чувствительности болевых
    рецепторов к действию раздражающих и
    альгогенных веществ (брадикинин,
    гистамин).

    Флогоксиб


    расширение сосудов, повышение их
    проницаемости для воды и возникновение
    местного отека тканей, усиление выхода
    жидкости в полость сустава.

    Из-за
    накопления межклеточной и внутрисуставной
    жидкости повышается внутритканевое
    давление, усиливается растяжение капсул,
    что является источником раздражения
    болевых механорецепторов.

    Простагландиновые
    рецепторы
    расположены

    -на
    мембранах клеток в периферических
    тканях

    -на
    окончаниях чувствительных нервов

    Препарат Целебрекс


    ЦНС

    Большинство
    простагландиновых рецепторов выполняет
    активирующую функцию.

    Усиление
    образования простагландинов в ЦНС
    (локальное) облегчает проведение болевых
    импульсов, приводит к гипералгезии,
    повышению температуры тела.

    ОСНОВНОЙ
    МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС

    Расшифровалив 1971 г.
    J.
    Vane,
    J.
    Smith
    и A.Willis

    В
    основе –
    угнетающее влияние на биосинтез
    простагландинов.

    НПВС
    вызывают блок или ингибирование перехода
    циклооксигеназы в активный фермент.

    В
    результате резко уменьшается образование
    провоспалительных ПГ типов Е и F.

    В
    1994 г.
    J.
    Vane
    сформулировал гипотезу, согласно которой
    противовоспалительное действие НПВС
    связано с их способностью ингибировать
    ЦОГ-2,
    в то время как наиболее часто встречающиеся
    побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек,
    нарушение агрегации тромбоцитов) — с
    подавлением активности ЦОГ-1.

    ПОБОЧНЫЕ
    ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОСТАГЛАНДИНАМИ.

    Торможение
    синтеза простагландинов, имеющих важное
    значение для течения физиологических
    и патологических процессов в тканях,
    может привести к возникновению ряда
    общих осложнений.

    Описание

    -со
    стороны ЖКТ (до эрозивно-язвенных
    поражений и кровотечений)

    -со
    стороны ЦНС (головокружение, головня
    боль, депрессия, галлюцинации,
    периферические нейропатии, светобоязнь)

    -со
    стороны крови (лейкопения, апластическая
    анемия)

    -аллергические
    реакции, головные боли, расстройства
    сна, депрессия.

    Сулиндак=Клинорил

    Превращается
    в активный метаболит сульфид.

    Препараты коксибы

    Время
    достижения пика концентрации
    2-4 часа.

    Время
    полувыведения
    7 часов.

    Доза
    100-200 мг. Интервал
    12 часов.

    Максимальная
    суточная доза
    400 мг.

    Применение

    -полиартрит,
    остеоартрит

    -острая
    подагра

    -острые
    и хронические болевые синдромы –
    кеторолак.

    Побочные
    эффекты

    Препараты коксибы

    Достаточно
    токсичны.

    -осложнения
    со стороны ЖКТ

    -депрессии,
    галлюцинации

    -ретинопатия
    и кератопатия – индометацин

    -гемолитическая
    анемия

    Кеторолак

    Препараты коксибы

    Применение
    кеторолака было приостановлено в 90-е
    годы в Германии и во Франции из-за частых
    случаев острой почечной недостаточности
    и желудочно-кишечных кровотечений.

    Максимальная
    концентрация
    в крови через 30-40 минут после энтерального
    приема.

    Период
    полувыведения
    3-4 часа.

    Доза
    10 мг. Интервал
    4-6 часов.

    Максимальная
    суточная доза
    40 мг.

    Не
    рекомендуют назначать более 5 дней
    подряд, несмотря на высокую анальгетическую
    активность

    Препараты коксибы

    ПРОИЗВОДНЫЕ
    ФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

    Низкая
    токсичность.

    -расстройства
    со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия,
    боли в эпигастрии).

    -нарушения
    со стороны ЦНС (головная боль, бессоница)

    По
    ульцерогенной активности препарат
    существенно уступает аспирину,
    индометацину, напроксену. Возможны
    кожные аллергические реакции.

    ПОИЗВОДНЫЕ
    ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

    Ибупрофен=Бруфен=Дигнофлекс

    Сильное
    жаропонижающее действие.

    Малотоксичен.

    Стимулирует
    образование эндогенного интерферона.

    Медленно
    проникает в полость сустава, но длительно
    задерживается в синовиальной ткани.

    Время
    достижения пика концентрации
    0,5-1,5 часа.

    Время
    полувыведения
    2-2,5 часа.

    Доза
    200-400 мг.

    Интервалы
    6-8 часов.

    Максимальная
    суточная доза
    1600 мг.

    Препараты коксибы

    Препарат
    считается одним
    из самых безопасных
    «стандартных» НПВС.

    -небольшая
    частота гастроэнерологических побочных
    эффектов.

    -иногда
    аллергические реакции, головокружение,
    сонливость.

    -при
    длительном применении у групп риска
    вероятность нарушения функций печени
    и/или почек.

    Тиапрофеновая
    кислота=Сургам

    Препараты коксибы

    Время
    достижения пика концентрации
    1,5 часа.

    Время
    полувыведения
    3 часа.

    Дозы
    200-300 мг.

    Интервалы
    8-12 часов.

    • иммунная система: крайне редко – анафилактические реакции;
    • орган зрения: нечасто – конъюнктивит;
    • нервная система: крайне редко – потеря обоняния/вкусовых ощущений, асептический менингит, кровоизлияния в головной мозг;
    • нарушения психики: редко – галлюцинации;
    • дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: редко – пневмонит, тромбоэмболия легочной артерии;
    • сосудистая система: крайне редко – васкулит;
    • гепатобилиарная система: редко – гепатит; крайне редко – холестаз, желтуха, холестатический гепатит, фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), печеночная недостаточность, некроз печени (в отдельных случаях с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени); большинство данных реакций возникало спустя 1 месяц после начала курса терапии;
    • ЖКТ: редко – желудочно-кишечные кровотечения;
    • репродуктивная система: редко – нарушение менструального цикла; с неизвестной частотой – снижение фертильности у женщин;
    • кожный покров и подкожные ткани: редко – реакции фоточувствительности; крайне редко – мультиформная эритема, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами [DRESS-синдром (синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией) или синдром гиперчувствительности], токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез;
    • мочевыделительная система: редко – гипонатриемия, острая почечная недостаточность; крайне редко – липоидный нефроз (болезнь минимальных изменений), нефротический синдром, тубулоинтерстициальный нефрит;
    • общие нарушения: нечасто – боль в грудной клетке.

    Повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта

    1)
    В основном она обусловлена
    снижением в стенке желудка синтеза
    простагландинов,

    которые
    регулируют ее защитные свойства,
    нормализуя кровоснабжение, усиливая
    образование слизи, снижая секрецию
    соляной кислоты.

    Локальное
    раздражающее действие препаратов не
    является главной причиной гастропатии.

    2)
    Препараты могут повышать
    кислотность желудочного сока,
    нарушать кровоснабжение слизистой,
    приводить к диспептическим расстройствам,
    желудочным кровотечениям, провоцировать
    эрозивно-язвенные процессы (ульцерогенное
    действие).

    Наибольшая
    опасность
    — ацетилсалициловая кислота, индометацин,
    бутадион, пироксикам.

    Особенно
    у больных, входящих в группу риска
    (гастрит).

    В
    меньшей степени
    повреждают слизистую оболочку
    кишечно-растворимые лекарственные
    формы и пролекарства (сулиндак).

    Сулиндак
    в печени превращается в 2 метаболита,
    один из которых (сульфит) является
    активным ингибитором простагландинов.

    Для
    профилактики возникновения гастропатий
    специфическим средством считается
    мизопростол
    (сайтотек)
    – аналог простагландина Е1,
    входящий в состав артротека (комбинация
    мизопростола и диклофенака натрия).

    «Аспириновая
    астма»

    Препараты коксибы

    Опасным
    осложнением терапии НВС является
    бронхоспазм.

    Блокада
    простагландинов может вызвать сдвиг
    метаболизма арахидоновой кислоты в
    сторону образования лейкотриенов
    (возникает отек тканей, спазм гладкой
    мускулатуры и другие проявления аллергии
    немедленного типа).

    Наиболее
    часто – при
    назначении аспирина.

    Удушье,
    ринит, крапивница.

    Наименьшая
    опасность —
    парацетамол.

    Задержка
    жидкости и электролитов
    (результат блокирования ЦОГ в канальцах
    почек).

    Уже
    через 4-5 дней после начала приема
    препаратов.

    НПВС
    снижают диурез и вызывают отеки, так
    как подавляют образование почечных
    простагландинов, участвующих в регуляции
    почечного кровотока, клубочковой
    фильтрации, секреции ренина и водно-солевого
    баланса.

    Падение
    уровня простагландинов способствует
    задержке натрия и возникновению отеков

    Особенно
    характерно
    для бутадиона, диклофенака натрия,
    кетопрофена, кислоты мефенамовой,
    индометацина

    Бутадион,
    кроме того, повышает чувствительность
    рецепторов почек к антидиуретическому
    гормону (диурез снижается)

    ПОБОЧНЫЕ
    ЭФФЕКТЫ, НЕ СВЯЗАННЫЕ С ПРОСТАГЛАНДИНАМИ.

    Фармакология

    Селективно ингибирует ЦОГ-2 и блокирует образование провоспалительных ПГ. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ-1. В клинических испытаниях у здоровых добровольцев целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных — 600 мг дважды в день в течение 7 дней (выше рекомендованных терапевтических доз) не снижал агрегацию тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения.

    Подавление синтеза ПГЕ2 может приводить к задержке жидкости из-за повышения реабсорбции в толстом восходящем сегменте петли Генле и, возможно, других дистальных участках нефрона. ПГЕ2 ингибирует реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

    При приеме внутрь быстро всасывается, Cmax достигается примерно через 3 ч. Прием пищи, особенно богатой жирами, замедляет всасывание. Степень связывания с белками плазмы — 97%. Равновесная концентрация достигается к 5-му дню.

    Равномерно распределяется в тканях, проникает через ГЭБ. Биотрансформируется в печени преимущественно при участии изофермента CYP2C9 цитохрома Р450. Т1/2 — 8–12 ч, общий клиренс — 500 мл/мин. Выводится в виде неактивных метаболитов, преимущественно через ЖКТ, незначительное количество (менее 1%) неизмененного целекоксиба обнаруживается в моче.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Не обнаружено канцерогенного эффекта целекоксиба в двухгодичном исследовании у крыс при применении внутрь в дозах до 200 мг/кг у самцов и 100 мг/кг у самок (примерно в 2 и 4 раза больше экспозиции у человека, измеренной по AUC0–24 при дозе 200 мг дважды в день) и у мышей при пероральных дозах до 25 мг/кг у самцов и 50 мг/кг у самок (примерно равны экспозиции у человека, измеренной по AUC0–24 при дозе 200 мг дважды в день).

    Целекоксиб не проявлял мутагенноcти в тесте Эймса и в тесте на клетках яичника китайского хомячка, не выявлено кластогенности в тесте на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка и в микроядерном тесте на костном мозге крыс in vivo.

    ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:  МРТ органов малого таза с контрастом

    Целекоксиб не оказывал влияния на фертильность у самцов и самок крыс при уровне пероральных доз до 600 мг/кг/сут (примерно в 11 раз выше экспозиции у человека, базирующейся на AUC0–24 при дозе 200 мг дважды в день).

    Синдром Рея

    Острое
    заболевание. Характеризуется токсической
    энцефалопатией, острой жировой
    дегенерацией печени, мозга, почек.

    Чаще
    у детей младшего возраста. Этиология
    не выяснена (вирусная, токсическая
    гипотезы).

    Ацетилсалициловая
    кислота – не применяется у детей младше
    12 лет.

    Клиническая
    картина:
    через 3-7 дней на фоне выздоровления от
    банальной простуды или кишечной инфекции
    при приеме аспирина появляется рвота
    (неукротимая и постоянная), быстро
    изменяется поведение ребенка (возбудимость,
    немотивированные поступки, дезориентация,
    судороги), кома.

    Противопоказания

    Абсолютные:

    • выраженные цереброваскулярные болезни, поражения периферических артерий тяжелой стадии, клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца (ИБС);
    • субарахноидальное кровоизлияние, геморрагический инсульт;
    • хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II–IV функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов);
    • период после проведения аортокоронарного шунтирования (в первые 10–14 дней после операции усугубляется риск появления нарушений мозгового кровообращения и инфаркта миокарда);
    • болезни кишечника воспалительного характера (болезнь Крона, язвенный колит) в период обострения;
    • активные эрозивно-язвенные поражения слизистой желудка и/или 12-перстной кишки, язвенная болезнь желудка и/или 12-перстной кишки в фазе обострения, желудочно-кишечное кровотечение;
    • почечная недостаточность тяжелой степени – клиренс креатинина (КК) ниже 30 мл/мин; подтвержденная гиперкалиемия, прогрессирующая болезнь почек;
    • тяжелая печеночная недостаточность;
    • аспириновая триада: частичное или полное сочетание рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, бронхиальной астмы и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС, в т. ч. других ингибиторов ЦОГ-2 (включая указания в анамнезе);
    • возраст до 18 лет;
    • беременность и период кормления грудью;
    • глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы, непереносимость лактозы;
    • гиперчувствительность к любому из составляющих препарата или сульфонамидам.

    Относительные (проводить лечение Целекоксибом следует с особой осторожностью):

    • поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки, болезнь Крона, язвенный колит, кровотечения в анамнезе; наличие инфекции Helicobacter pylori;
    • ХПН (КК 30–60 мл/мин);
    • задержка жидкости и отеки;
    • выраженное уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК) в т. ч. после оперативного вмешательства;
    • артериальная гипертензия, заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС); заболевания периферических артерий;
    • цереброваскулярные поражения;
    • нарушения деятельности печени умеренной степени тяжести, указания в анамнезе на болезни печени, печеночная порфирия;
    • сахарный диабет, дислипидемия/гиперлипидемия;
    • тяжелые соматические заболевания;
    • принадлежность к медленным метаболизаторам или имеющиеся подозрения на такое состояние (поскольку у этих пациентов возможно накопление целекоксиба в плазме крови в высоких концентрациях);
    • пожилой возраст, а также низкая масса тела, ослабленный организм, лечение диуретиками;
    • туберкулез;
    • курение и/или алкоголизм;
    • длительное использование НПВС;
    • комбинированный прием с ингибиторами изофермента CYP2C9;
    • сопутствующее лечение следующими средствами: пероральные глюкокортикостероиды (преднизолон), антиагреганты (клопидогрел, ацетилсалициловая кислота), антикоагулянты (варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, флуоксетин, сертралин, циталопрам), дигоксин.

    Коксибы противопоказаны при повышенной чувствительности к препаратам группы и других нестероидных противовоспалительных препаратов, обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечном кровотечении и нарушениях свертываемости крови, выраженных нарушениях функции печени и почек, бронхиальной астме с сопутствующим полипозом носа и непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, беременности и кормлении грудью.

    Препараты группы коксибов не применяются у детей до 14 лет. После увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений при применении рофекоксиба и других коксибов, согласно рекомендациям FDA и Европейского агентства по лекарственным средствам следует воздерживаться от применения коксибов в случае перенесенного аортокоронарного шунтирования, больным со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда, а также после перенесенных инсультов и эпизодов коронаротромбоз .

    Гиперчувствительность, в т.ч. к другим НПВС, аллергические реакции на сульфонамидсодержащие ЛС, «аспириновая» триада (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВС, в т.ч.

    ингибиторов ЦОГ-2), пептическая язва в стадии обострения или кровотечение из ЖКТ, колит, хроническая сердечная недостаточность (II–IV ст. по NYHA), операция аортокоронарного шунтирования, ИБС (клинически подтвержденная), заболевания периферических артерий и выраженные цереброваскулярные заболевания, тяжелая печеночная/почечная недостаточность, беременность (III триместр), период лактации.

    Препарат не назначают при:

    • гиперчувствительностии непереносимостиего компонентов и других препаратов группы;
    • бронхиальной и «аспиринововой» астме;
    • пептической язве при обострениях или кровотечениях в ЖКТ;
    • колите;
    • хронической сердечной недостаточности;
    • операциях аортокоронарного шунтирования;
    • заболеваниях периферических артерий;
    • выраженных цереброваскулярных болезнях;
    • тяжёлой печёночнойили почечной недостаточности;
    • лактации, беременности.

    С осторожностью препарат применяют при лечении пациентов, страдающих язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки,кровотечениями из ЖКТ, при одновременном приёме Варфарина и других антикоагулянтов, ингибиторов CYP2C9, отёчности, задержке жидкости, печёночной недостаточности, возрасте до 18 лет.

    Главный патогенетический принцип лечения переохлаждения

    Указывается
    на возникновение синдрома Рея в связи
    с приемом других салицилатов,
    тетрациклинов, препаратов висмута,
    антигистаминных, противорвотных,
    противосудорожных препаратов.

    Применение
    при беременности Тератогенные
    свойства.

    1)
    Аспирин нельзя
    назначать в 1 триместре беременности,
    так как препарат вызывает расщелину
    верхнего неба у плода, тетраду Фалло,
    геморрагии.

    2)
    При
    назначении НПВС
    во 2-й половине беременности возможно
    сужение (и даже закрытие) артериальрного
    протока и нарушение гемодинамики плода.

    3)
    Опасно
    назначение НПВС
    (особенно индометацина)
    в предродовом периоде.

    Снижая
    уровень простагландинов, они ослабляют
    сократимость матки и тормозят родовую
    деятельность.

    Индометацин
    у недоношенных детей применяется для
    лечения незаращения Боталлова протока.

    У
    недоношенных новорожденных он открыт
    вследствие постоянного образования
    простагландинов.

    (Боталлов
    пороток – соединяет легочный ствол
    плода с аортой , после рождения быстро
    запустевает и редуцируется в фиброзный
    тяж. Незаращение – врожденный порок
    сердца).

    Рациональное
    и контролируемое согревание организма

    Ограничения к применению

    Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. в анамнезе), желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, одновременный прием с варфарином и другими антикоагулянтами, ингибиторами CYP2C9, отеки, задержка жидкости, печеночная недостаточность средней степени тяжести, возраст до 18 лет.

    -Артриты -Миозиты

    Препараты коксибы

    -Невралгии

    ПРИМЕНЕНИЕ

    Особенности
    применения

    Различные
    препаратынеодинаково
    влияют на биосинтез различных
    простагландинов в тканях.

    Индометацин
    и мефенамовая кислота
    угнетают синтез всех типов простагландинов.

    Парацетамол
    избирательно ингибирует синтез
    простагландинов в головном мозге, но
    не в других тканях.

    Препараты коксибы

    Амидопирин

    Сейчас
    не используется, так как может вызвать
    нефротоксический, гематоксический
    эффект, а также судороги при наличии
    церебральной патологии даже при
    кратковременном применении.

    ПРОИЗВОДНЫЕ
    САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

    Преимущественно
    назначаются перорально.

    Хорошо
    всасываются в тонких отделах кишечника
    (до 80%),

    Препараты коксибы

    максимальная
    концентрация в крови через1-2 часа.

    Хорошо
    растворимые аспизол (действующее начало
    – ацетилсалициловая кислота) и натрия
    салицилат можно вводить парентерально.

    Применение при беременности и лактации

    Прием препарата при беременности противопоказан. Потенциальная угроза лечения во время беременности не установлена, однако не может быть исключена. Адекватные исследования по использованию целекоксиба у беременных женщин не проводились.

    При лечении НПВС (в т. ч. целекоксибом) согласно механизму действия у некоторых женщин возможно возникновение изменений в яичниках, обуславливающих нарушения фертильности или осложнения при беременности.

    Получаемые во время беременности, особенно в III триместре, лекарственные средства, входящие в группу ингибиторов синтеза Pg, включая целекоксиб, могут стать причиной слабости сокращений матки и преждевременного закрытия у плода артериального протока.

    В период лактации прием препарата противопоказан. В исследованиях было установлено, что целекоксиб выделяется в материнское молоко в очень низких концентрациях. Однако необходимо учитывать возможный риск возникновения нежелательных эффектов у находящегося на грудном вскармливании ребенка.

    Тератогенные эффекты. При пероральных дозах ≥150 мг/кг/сут (примерно в 2 раза больше экспозиции у человека при дозе 200 мг дважды в сутки при оценке по AUC0–24) у кроликов, получавших целекоксиб в период органогенеза, целекоксиб вызывал увеличение частоты дефектов сердечной перегородки (редкое осложнение) и фетальные деформации ребер, грудины.

    При пероральных дозах ≥30 мг/кг/сут (примерно в 6 раз больше экспозиции у человека при дозе 200 мг дважды в сутки при оценке по AUC0–24) у крыс, получавших целекоксиб в период органогенеза, наблюдалось дозозависимое увеличение случаев возникновения диафрагмальной грыжи.

    Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

    Нетератогенные эффекты. Целекоксиб вызывал пре- и постимплантационные потери и снижал эмбрио/фетальную выживаемость у крыс при пероральных дозах ≥50 мг/кг/сут (примерно в 6 раз больше экспозиции, оцененной по AUC0–24 при дозе 200 мг 2 раза в сутки).

    Исследований, посвященных оценке влияния целекоксиба на закрытие артериального протока у человека, не проведено. Использование целекоксиба в III триместре беременности следует исключить.

    Эффекты целекоксиба на роды и родоразрешение у человека неизвестны.

    Категория действия на плод по FDA — С.

    Целекоксиб экскретируется в молоко лактирующих крыс, при этом концентрации в молоке сходны с таковыми в плазме. Неизвестно, проникает ли целекоксиб в грудное молоко женщин, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения или избегать его применения в период грудного вскармливания.

    Диклофенак

    џндекс.Њетрика

    Выраженный
    противовоспалительный эффект.

    Выраженное
    жаропонижающее и болеутоляющее действие

    По
    силе анальгетического действия близок
    к кетопрофену.

    По
    силе противовоспалительного действия
    уступает только индометацину.

    Практически
    полностью всасывается
    в ЖКТ.

    На
    95-99% связывается с белками плазмы крови.

    Максимальная
    концентрация
    препарата в крови — через 30-60 минут.

    Период
    полувыведения
    2 часа

    Отличительная
    особенность
    – способность накапливаться в очаге
    воспаления (в синовиальной жидкости).
    .При
    ревматоидном артрите хорошо проникает
    в полости суставов.

    Доза
    25-75 мг.

    Интервал
    8-12 час.

    Максимальная
    суточная доза 150
    мг.

    Выпускается
    в суппозиториях для ректального
    применения.

    Применение

    -ревматизм

    -ревматоидный
    артрит

    -миозиты

    -радикулиты

    Передозировка

    Исследования проводились учеными для определения реакции передозировки Целекоксибом. Испытуемые принимали таблетки в количестве 1200 мг за один раз. Опасных реакций при этом не наблюдалось. Однако нужно  помнить, что каждый организм индивидуально может отреагировать на большую дозу.

    Клинический опыт передозировки целекоксиба ограничен. При использовании препарата в дозах, не превышающих 1,2 г однократно, или многократно 1,2 г, разделенных на 2 приема в сутки, клинически значимые побочные эффекты не наблюдались.

    При подозрении на данное состояние назначают соответствующую поддерживающую терапию. Учитывая высокую степень связывания вещества с белками плазмы крови можно предположить, что диализ не относится к эффективным методам его выведения из организма.

    сонливость, вялость, боль в эпигастрии, тошнота, рвота, возможно кровотечение из ЖКТ, редко — гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания, кома, могут наблюдаться анафилактоидные реакции.

    Лечение: индукция рвоты и/или введение активированного угля (60–100 г — взрослым, 1–2 г/кг — детям) и/или осмотические слабительные могут быть показаны в течение 4 ч после приема. Необходимо проведение симптоматической и поддерживающей терапии.

    Специфический антидот не найден. Форсированный диурез, защелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не эффективны из-за высокого связывания с белками. Нет данных об удалении целекоксиба из организма с помощью гемодиализа, однако основываясь на том, что связывание с белками составляет >97%, маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

    Установлено, что случаи передозировки возникают достаточно редко. Тем не менее, при их проявлении у пациентов отмечают: повышение сонливости, вялости, болей в эпигастрии, тошноту, рвоту, кровотечения в ЖКТ, гипертензию, острую почечную недостаточность,анафилактоидные реакции, угнетение дыхания и даже коматозное состояние.

    Схема лечения симптомов передозировки включает: индукцию рвоты, введение препарата активированного угля или осмотических слабительных, которые следует использовать в течение 4 ч с момента приёма. Специфического антидота не разработано, поэтому требуется проведение необходимого поддерживающего и симптоматического лечения.